Doen a de Paget, Neurofibromatose e Albright

1. Doen�a de Paget, Neurofibromatose e Albright

2. Doen�a de Paget

3. Aspectos Gerais Sir James Paget em 1877. � um dist�rbio cr�nico do esqueleto, no qual �reas de ossos apresentam um crescimento anormal, aumentam de tamanho e tornam-se mais fr�geis. O dist�rbio pode afetar qualquer osso. No entanto, os ossos mais comumente atingidos s�o: os ossos da pelve, o f�mur, os ossos do cr�nio, a t�bia, os ossos da coluna vertebral (v�rtebras), as clav�culas e o �mero.

4. Epidemiologia EUA cerca de 1% dos indiv�duos com mais de 40 anos apresentam esse dist�rbio. Atinge preferencialmente a popula��o caucasiana, sendo mais comum na Europa, nos Estados Unidos, na Austr�lia e na Nova Zel�ndia, e rara na �sia e �frica. Os homens apresentam uma probabilidade 50% maior. � particularmente comum na Inglaterra.

5. Etiopatogenia O n�mero de osteoclastos est� muito aumentado nos s�tios �sseos acometidos e cont�m um n�mero elevado de n�cleos, revelando a intensa atividade reabsortiva. Ap�s esta fase, em raz�o do processo de acoplamento entre forma��o e reabsor��o, observa-se intenso recrutamento de osteoblastos e neo-forma��o �ssea.

6. Etiopatogenia �O tecido �sseo formado � desorganizado, o col�geno � depositado de forma n�o linear (woven bone), ocorre infiltra��o medular por tecido conectivo fibroso e aumento da vasculariza��o. Com a evolu��o do processo, a hipercelularidade pode diminuir e o osso tornar-se escler�tico.

7. Etiologia H� um significativo componente gen�tico, pois at� 40% dos pacientes apresentam antecedentes familiares, sugerindo um padr�o de heran�a autoss�mico dominante. Outros estudos associam a Doen�a de Paget ao sistema HLA (human leukocyte antigen), mas os dados ainda s�o inconclusivos. Recentemente, surgiram evid�ncias que um gen do cromossomo 18 poderia ser o respons�vel pela susceptibilidade ao Paget em algumas fam�lias acometidas pela doen�a.

8. Etiologia �Infec��o viral, em raz�o da presen�a de inclus�es nucleares e citoplasm�ticas que assemelham-se a c�psulas virais, exclusivamente nos osteoclastos dos locais afetados. V�rios estudos relacionam os membros da fam�lia dos paramyxov�rus com a Doen�a de Paget, como os v�rus do sarampo, raiva canina, sincicial respirat�rio ou uma muta��o de um ou mais desses v�rus.

9. Etiologia No entanto, as pesquisas utilizando extra��o de RNA viral e PCR s�o conflitantes, ora identificando a presen�a do v�rus ora mostrando resultados negativos. Em 1996, Reddy e cols detectaram RNA viral em c�lulas da medula hematopoi�tica precursoras de osteclastos e numa variedade de c�lulas sang��neas perif�ricas de pacientes pag�ticos, refor�ando as primeiras hip�teses sobre a etiologia da Doen�a de Paget, que postulavam uma infec��o viral em um indiv�duo geneticamente suscept�vel e contradizendo a id�ia de que a doen�a � um processo localizado.

10. Etiopatogenia Inicia por um aumento na reabsor��o �ssea mediada pelos osteoclastos, produzindo hipertrofia de alguns ossos, continuando normais as pe�as esquel�ticas vizinhas. Esta altera��o na atividade osteocl�stica conduz a um evidente aumento da reabsor��o �ssea, o que pode ser detectado pelo aumento na excre��o urin�ria da hidroxiprolina. H� um aumento compensat�rio na taxa de osso neoformado e isso � algumas vezes refletido por um aumento na taxa sangu�nea de fosfatase alcalina.

11. Etiopatogenia Tanto os osteoclastos quanto osteoblastos tornam-se hiperativos em algumas �reas dos ossos e a velocidade do turnover (renova��o) dessas �reas aumenta de modo significativo. As �reas hiperativas aumentam de tamanho. No entanto, elas apresentam uma estrutura anormal e, por essa raz�o, s�o mais fr�geis que as �reas normais.

12. Aspectos cl�nicos Geralmente � assintom�tica. Sintomas, como a rigidez articular e a fadiga, eles comumente apresentam um desenvolvimento lento e sutil. O paciente pode apresentar dor, aumento de tamanho e deformidades �sseas. As dores �sseas podem ser profundas, algumas vezes intensas, e pioram � noite. Algumas vezes acarreta o desenvolvimento de uma osteoartrite dolorosa nas articula��es adjacentes. Os sintomas variam, dependendo de quais os ossos afetados.

13. Aspectos cl�nicos Clinicamente, o paciente toma aspecto que lembra o do macaco, com as pernas arqueadas, cifose dorsal e achatamento lateral da caixa tor�cica. Trata-se portanto de uma Oste�te deformante com manifesta��es neurol�gicas polimorfas. As deformidades esquel�ticas ocorrem no cr�nio e nos longos ossos das pernas.

14. Aspectos cl�nicos Relatam os autores uma poss�vel perda auditiva devido �s deformidades �sseas, variando entre o tipo condutivo e neurossensorial, conforme o local lesionado. Pode apresentar comprometimento do VIII nervo craniano, o que acarretaria numa surdez progressiva neurossensorial com compress�o do nervo e altera��es da pr�pria c�clea, com o poss�vel aparecimento de zumbidos e vertigem.

15. Aspectos cl�nicos O cr�nio pode aumentar de tamanho fazendo com que as sobrancelhas e a fronte apresentem um aspecto mais proeminente. O indiv�duo pode perceber esse aumento de tamanho ao ter que utilizar um chap�u de tamanho maior. Esse aumento dos ossos do cr�nio pode acarretar perda auditiva devido � les�o do ouvido interno, cefal�ia devida � compress�o de nervos e dilata��o de veias do couro cabeludo devida ao aumento do fluxo sang��neo ao cr�nio.

16. Aspectos cl�nicos As v�rtebras apresentam aumento de tamanho, enfraquecimento e deforma��es, acarretando diminui��o da estatura. As v�rtebras lesadas podem pin�ar os nervos da medula espinhal, causando insensibilidade, formigamento, fraqueza ou at� paralisia de membros inferiores.

18. Aspectos cl�nicos Quando os ossos dos quadris ou dos membros inferiores s�o afetados, o indiv�duo pode apresentar arqueamento dos membros e os seus passos tornam- se curtos e titubeantes. O osso anormal apresenta uma maior probabilidade de fratura. Raramente, ocorre o desenvolvimento de insufici�ncia card�aca devido ao aumento do fluxo sang��neo atrav�s do osso anormal, o qual acarreta um maior esfor�o card�aco. Em menos de 1% dos indiv�duos com doen�a de Paget, o osso anormal torna-se canceroso.

19. Diagn�stico Dosagem da fosfatase alcalina. Cintilografia �ssea � o m�todo mais sens�vel para identificar atividade da doen�a. Entretanto, o exame pode ser positivo em �reas afetadas por processos osteodegenerativos ou mesmo metast�ticos. Deste modo, realizar radiografias simples das regi�es indicadas pela cintilografia � o procedimento com maior especificidade. Radiologia: aumento do volume �sseo, espessamento da cortical, trabeculado grosseiro e les�es l�ticas e escler�ticas caracter�sticas.

21. Diagn�stico O aumento da atividade osteobl�stica � refletido nos n�veis elevados da fosfatase alcalina (FA) total s�rica ou de sua isoenzima �ssea. O grau de eleva��o destes marcadores pode indicar a extens�o da doen�a (monost�tica ou poliost�tica, envolvimento ou n�o do cr�nio) ou a severidade do acometimento �sseo. Valores de FA 10 vezes acima do normal indicam comprometimento do cr�nio ou doen�a poliost�tica extensa, enquanto que valores inferiores a tr�s vezes o limite superior podem indicar comprometimento monost�tico ou a forma escler�tica da doen�a.

22. Diagn�stico Os marcadores de reabsor��o �ssea, que s�o fragmentos do col�geno tipo I liberados em circula��o, est�o aumentados. A dosagem dos telopept�deos s�ricos ou urin�rios (NTX ou CTX) � a que apresenta maior sensibilidade para avaliar a atividade da doen�a, al�m de n�o apresentar varia��es com a dieta. Estes �ndices, tanto a FA como NTX ou CTX, podem ser usados no acompanhamento p�s- tratamento com bisfosfonatos e a remiss�o da doen�a se acompanha de normaliza��o dos marcadores.

23. Diagn�stico �O c�lcio s�rico � normal, mas pode elevar-se em duas condi��es: se o paciente com doen�a ativa e extensa for imobilizado ou se houver a concomit�ncia de um hiperparatiroidismo prim�rio. Cintilografia �ssea.

24. Tratamento Geralmente, a aspirina, outras drogas antiinflamat�rias n�o-ester�ides e analg�sicos comuns reduzem as dores �sseas. Uso de saltos corretores podem tornar a marcha mais f�cil. Cirurgia � necess�ria para aliviar o pin�amento de nervos ou para substituir uma articula��o afetada pela artrite. Bisfosfonatos � etidronato, pamidronato ou alendronato � ou a calcitonina podem ser utilizados para retardar a evolu��o. Essas drogas s�o administradas antes da cirurgia, para evitar ou reduzir o sangramento durante a interven��o.

25. Paget mam�rio Esta terminologia tamb�m pode designar uma doen�a da gl�ndula mam�ria, onde o mamilo forma um eczema e depois se transforma em tumor que invade progressivamente a gl�ndula mam�ria.

26. Neurofibromatose

27. Aspectos Gerais � uma anomalia que afeta primariamente o crescimento das c�lulas dos tecidos neurais, determinando o aparecimento de tumores benignos que se instalam nos locais mais variados e que podem surgir em qualquer etapa da vida. Suas manifesta��es s�o em geral progressivas, mas a maioria dos afetados apresenta quadros cl�nicos compat�veis com o exerc�cio de atividades praticamente normais. 

28. Hist�rico Em 1882 Von Recklinghausen descreveu a patologia de maneira correta e praticamente completa, confirmando ent�o a origem nervosa dos tumores; constituem ainda marcos importantes na evolu��o nocional sobre o assunto o reconhecimento das manchas caf� com leite como sinal diagn�stico (1896) e a demonstra��o inequ�voca do padr�o de heran�a autoss�mico dominante (1918);

30. Tipos NF 1 e 2. O gene NF1 est� localizado no cromossomo 17 na posi��o 17q11.2, ele tem no m�nimo 60 exons e � respons�vel pela s�ntese de uma prote�na denominada neurofibromina, cujas fun��es ainda n�o s�o completamente conhecidas.

31. NF 1 Tr�s caracter�sticas importantes para o diagn�stico da anomalia s�o as manchas caf� com leite, os neurofibromas cut�neos e os n�dulos de Lisch da �ris.

32. NF 1 Chance de 50% de ter um filho. Caracteriza-se por possuir uma expressividade extremamente vari�vel, h� pessoa que s� apresentam manchas caf� com leite ao longo de sua vida j� outras desenvolvem al�m das manchas in�meros neurofibromas. Taxa relativamente elevada de casos atribu�veis a muta��es novas, 50% dos casos s�o os �nicos na fam�lia devido a altera��es em sua forma��o.

33. Aspectos gen�ticos Cromossomo 17 na posi��o 17q11.2, ele tem no m�nimo 60 exons e � respons�vel pela s�ntese de uma prote�na denominada neurofibromina, cujas fun��es ainda n�o s�o completamente conhecidas. At� o momento n�o se conseguiu estabelecer a exist�ncia de uma correla��o clara entre um tipo espec�fico de muta��o e variantes fenot�picas da NF. 

34. Aspectos gen�ticos

35. Aspectos cl�nicos da NF 1 Tr�s caracter�sticas: manchas caf� com leite, os neurofibromas cut�neos e os n�dulos de Lisch da �ris.

36. Aspectos cl�nicos da NF 1 Os n�dulos de Lisch s�o esferas acastanhadas da �ris importantes para o diagn�stico n�o trazendo nenhuma diminui��o visual a seus portadores, e est�o presentes em 25 dos afetados durante a inf�ncia e na maioria (mais de 90%) dos adultos.  Outra manifesta��o da NF1 s�o os tumores de nervo �ptico; apresentando-se sob a forma de gliomas detectados por exames de imagem estes tumores est�o presentes durante os primeiros anos de vida. Apesar de normalmente serem benignos, seu crescimento desordenado costuma causar complica��es visuais graves por les�o direta das vias �pticas ou puberdade precoce. 

37. Aspectos cl�nicos da NF 1 As altera��es esquel�ticas mais comuns s�o baixa estatura, presente em 27% dos portadores de NF1; a cifoescoliose, que afeta de 10 a 25% dos afetados, e se instala entre o final da inf�ncia e a adolesc�ncia; a pseudoartrose da t�bia ou do r�dio, presente em 2-4% dos pacientes; e crescimentos localizados, respons�veis por assimetria e macrocefalia.

38. Diagn�stico Para o diagn�stico de certeza da neurofibromatose, devem estar presentes pelo menos duas das seguintes manifesta��es cardinais listadas de a a f ou apenas uma, desde que exista um parente em primeiro grau de afetado encaixando-se perfeitamente no diagn�stico de certeza:

39. Crit�rios para diagn�stico a) seis ou mais manchas caf� com leite com di�metro maior que 1,5 cm em adolescentes ou adultos ou 0,5 cm em crian�as;b) dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou apenas um neurofibroma plexiforme;c) dois ou mais n�dulos de Lisch;d) ef�lides nas axilas e em outras regi�es de pregas;e) les�es �sseas caracter�sticas, como displasia do esfen�ide ou adelga�amento da camada cortical dos ossos longos, com ou sem pseudoartrose;f) gliomas do segundo par craniano (nervo �ptico).

40. Exames para acompanhamento Periodicamente (uma vez por ano) aos seguintes exames: Audiometria bilateral, exame oftalmol�gico (campos visuais), tomada de press�o arterial e exame da coluna vertebral. A maioria dos afetados leva uma vida praticamente normal e bem adaptada e esses exames previnem essas complica��es, que felizmente n�o s�o muito comuns.

41. NF 2 Foi descrita pela primeira vez por Wishart em 1822 (Worster-Drought e cols., 1937), sendo tamb�m conhecida como neurofibromatose central, neurinoma bilateral do nervo auditivo (ac�stico ou oitavo par craniano) ou schwannomatose familial. A incid�ncia da variante ao nascimento foi estimada em 1/40.000.

42. Epidemiologia Os portadores de NF2, apresentam uma idade m�dia de manifesta��o dos primeiros sinais e sintomas em torno dos 22 anos de idade; nenhum paciente descrito manifestou os primeiros sinais ap�s os 55 anos de idade. O gene NF2 est� localizado no cromossomo 22 na posi��o 22q12.2, possui cerca de 17 exons respons�veis pela s�ntese de uma prote�na que recebeu o nome de merlina ou schwannomina.

43. Manifesta��es ortop�dicas Escoliose, crescimento excessivo de membro, pseudartrose e achados radiogr�ficos de le�es. Crescimento excessivo de membros. Escoliose: n�o existe padr�o t�pico. Deformidades vertebrais: identa��o do corpo vertebral posterior (alargamento do forame neural e ped�culos defeituosos).

44. Manifesta��es ortop�dicas Corpos vertebrais completamente deslocados. Malforma��es da dura-m�ter. Pseudartroses: dif�cil consolida��o. Maligniza��o: 1 � 20% , mais comum em SNC. Neurofibroma � neurofibrossarcoma.

45. Outras altera��es Hipertens�o (feocromocitoma): maior fator de risco de morte prematura. QI: em m�dica baixo.

46. S�ndrome de McCune-Albright

47. Aspectos gerais Nomes alternativos: S�ndrome de Albright; oste�te fibrosa c�stica; displasia fibrosa poliost�tica. Defini��o: Doen�a de causa desconhecida que acomete os ossos e a pigmenta��o da pele, e provoca desenvolvimento sexual prematuro.

48. Aspectos gerais A caracter�stica principal da s�ndrome de McCune-Albright � a puberdade prematura em meninas, que pode come�ar em idades variadas. O desenvolvimento sexual � desordenado. A menstrua��o pode ocorrer antes do desenvolvimento das gl�ndulas mam�rias e do surgimento de p�los pubianos. O desenvolvimento sexual prematuro em meninos � mais raro do que em meninas.

49. Aspectos cl�nicos Essas crian�as apresentam displasia fibrosa (desenvolvimento fibroso anormal) em ossos, podendo resultar em fraturas ou deformidades �sseas. Pode haver deformidade dos ossos da face, provocando problemas cosm�ticos. Al�m disso, as crian�as apresentam manchas cor de caf� com leite, que podem estar presentes desde a �poca do nascimento. As altera��es �sseas que ocorrem no cr�nio podem provocar cegueira ou surdez.

50. Aspectos cl�nicos Sintomas: manchas cor de caf� com leite pigmenta��o da pele em placas pigmenta��o sobre a coluna vertebral sangramento vaginal em crian�as novas demais puberdade prematura desenvolvimento precoce das gl�ndulas mam�rias desenvolvimento precoce de pelos pubianos e axilares aumento da incid�ncia de fraturas �sseas (ocasional)

52. Sintomatologia hipertireoidismo (ocasional) anormalidades em adrenais (ocasional) acromegalia (ocasional)

54. Aspectos cl�nicos

55. Tratamento N�o h� tratamento espec�fico para a s�ndrome de McCune-Albright. Drogas que inibem a produ��o de estr�geno, como a testolactona, foram utilizadas no tratamento da doen�a e demonstraram alguns resultados positivos. Anormalidades adrenais (como a s�ndrome de Cushing) podem ser tratadas cirurgicamente-- remo��o das gl�ndulas adrenais.

56. Complica��es epis�dios recorrentes de fraturas �sseas deformidades e problemas cosm�ticos resultantes de anormalidades �sseas cegueira surdez

57. "O homem pode tornar-se culto a partir da cultura dos outros, mas somente se torna s�bio pela pr�pria experi�ncia."Prov�rbio chin�s 

58. �Estudem princ�pios em lugar dos m�todos. Uma mente que aprende os princ�pios elaborar� seus pr�prios m�todos.�  Gill 1948.