Méthodologie des essais de phase III Bases de l’organisation de la recherche biomédicale

1. Méthodologie des essais de phase III Bases de l’organisation de la recherche biomédicale Professeur Patrick Rossignol Centre d ’Investigation Clinique & consultation multidisciplinaire d’HTA du CHU de Nancy & INSERM 961

2. Les essais cliniques Doivent répondre à 2 questions majeures: • Le traitement apporte t-il un bénéfice établi avec fiabilité ? • Résultat fiable: résultat réel et non biaisé • Le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à pouvoir l’utiliser en pratique ?

3. EFFICACITE Essais cliniques : grands principes Essai clinique = outil de mesure de l’efficacité • Mesure = • La méthodologie vise à éliminer l’effet des facteurs confondants vraie valeur + erreur de mesure (aléatoire) +facteurs confondants connus ou inconnus

4. ESSAI CONTRÔLE et RANDOMISE (ECR)

5. ECR : DEFINITION • Étude ds laquelle les chercheurs répartissent par tirage au sort (= randomisation) des sujets répondant à des critères d’inclusion précis dans des groupes qui feront ou non l’objet d’une ou plusieurs interventions. • Les résultats seront ensuite analysés en comparant les résultats dans chacun des groupes

6. ECR : CARACTERISTIQUES • C’est une étude scientifique expérimentale (la manœuvre testée est imposée au patient et au médecin, et non choisie par eux), prospective (les sujets sont exposés à la manœuvre testée, puis suivis jusqu’à apparition du critère de jugement) • L’ECR permet seul d’établir un lien de causalité entre une intervention et un état donné parce qu’il permet de conclure que le résultat observé est dû à l’intervention, et seulement à l’intervention

7. CONTRÔLE : un point de sémantique ! Le terme « contrôle » ( ou témoin)  fait référence à 2 notions différentes : • Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant l’AMM ou placébo , ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt) • Le contrôle APRES RANDOMISATION :le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation. Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent qu’ils le restent • Moyen : quasi systématiquement, qd c’est possible double aveugle, afin d’éviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de l’essai

8. Biais et erreurs • Biais • Erreur systématique produisant une estimation de l’effet du traitement (pourcentage, risque relatif…) qui diffère systématiquement de la vraie valeur • Erreur aléatoire • Liée à fluctuations d’échantillonnage et affecte la précision de l’estimation • Prise en compte dans l’expression des résultats (intervalle de confiance) et le jugement de signification (p) • Moins grave que le biais car on peut diminuer les erreurs aléatoires en augmentant la taille de l’échantillon

9. précis et non biaisé peu précis et non biaisé Erreurs et biais Précis et biaisé peu précis et biaisé

10. CONTRÔLE : un point de sémantique ! Le terme « contrôle » ( ou témoin)  fait référence à 2 notions différentes : • Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant l’AMM ou placébo , ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt) • Le contrôle APRES RANDOMISATION :le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation. Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent qu’ils le restent • Moyen : quasi systématiquement, qd c’est possible double aveugle, afin d’éviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de l’essai

11. Solution = Étude comparative • Comparaison à un groupe contrôle • le groupe contrôle donne une référence • l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette référence

12. Essai en groupes parallèles (1) groupe 1 groupe 2 groupe 1 groupe 2 groupe 3

13. placebo Essai en groupes parallèles (2) groupe 1 groupe 2 groupe 3 évaluation des patients

14. Essai croisé (1) BaseLine A B B A

15. Allocation aléatoire : définition • = « randomisation » • Procédé, dépendant du hasard seul, qui permet de répartir les patients dans les groupes de traitement : constituer des groupes « identiques » • Il consiste à attribuer à chaque patient, selon une liste pré-établie, une nature de traitement, ou une séquence (plans croisés) • Toujours possible dès qu’il y a groupes contemporains

16. Randomisation Chaque patient a la même chance de recevoir le nouveau traitement ou le traitement standard Ne peut être deviné à l’avance Caractéristiques basales des patients similaires dans le groupe TTT et le groupe contrôle Permet d’assurer (si double insu) une prise en charge similaire dans les deux groupes Evite les biais

17. Importance de la randomisation • Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) • Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) • Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

18. L’essai contrôlé avec attribution aléatoire • Evolution spontanée • Régression à la moyenne • Effet placebo • Facteurs d’environnement • Traitements concomitants • Facteurs inconnus • Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU

19. Évolution naturelle • guérison (ou aggravation spontanée) • facteur de confusion : l'évolution naturelle est confondue avec l'effet du traitement

20. Évolution naturelle température 39°C Attribué au médicament Évolution spontanée 37°C Évolution observée t

21. L’essai contrôlé avec attribution aléatoire • Evolution spontanée • Régression à la moyenne • Effet placebo • Facteurs d’environnement • Traitements concomitants • Facteurs inconnus • Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU

22. Régression à la moyenne -1 • Mesure variable • expression artérielle • Conséquence • A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

23. Régression à la moyenne - 2 • Sélection des patients en fonction d'un seuil • Conséquence • La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets Sélection Mesures ultérieures Seuil

24. L’essai contrôlé avec attribution aléatoire • Evolution spontanée • Régression à la moyenne • Effet placebo • Facteurs d’environnement • Traitements concomitants • Facteurs inconnus • Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU

25. Effet placebo • Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique • Effet placebo en thérapeutique • élément positif et utile • Effet placebo en expérimentation • élément parasite dont on cherche à se débarrasser

26. Effet placebo - visualisation Effet propre a médicament Effet placebo Niveau de base Information donnée au sujet Placebo Actif Actif Placebo Placebo Actif Nature

27. Effet placebo • Effet secondaire du placebo (Beecher HK et al.) • somnolence 50% • Céphalées 25% • Condition physique 18% • Difficultés intellectuelles 15% • Endormissement 10% • Effet secondaire sévères • Malaise vagal • Signes cutanés

28. Effet placebo - conséquence • Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo • Utilisation d'un placebo • même apparence • même posologie • indiscernable du traitement actif • Le placebo aide aussi au maintien de l'aveugle

29. ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial Essai randomisé en double aveugle (n=42 418 patients) 55 ans et plus, HTA systolique ou diastolique, un facteur de risque coronaire supplémentaire Chlorthalidone ( n=15 255) amlodipine (n= 9 048) Double insu Morbi-mortalité coronaire lisinopril (n=9 054) doxazosine (n=9 067) Pravastatine (n=5 170) Traitement usuel (n=5 185) Comparaison ouverte ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

30. OBJECTIF DE L’ESSAI : très précisément défini Déterminer si la survenue d’une maladie coronaire fatale ou d’un infarctus du myocarde non fatal est moindre chez des patients hypertendus à haut risque traités par un antagoniste calcique (amlodipine) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (lisinopril) ou un alpha-bloquant (doxasosine), par comparaison à un diurétique (chlorthalidone). ALLHAT, JAMA 2002

31. Csq de l’objectif :choix du TYPE d’ESSAI • Essai d’efficacité : vise à démontrer la supériorité d’une intervention par comparaison à l’intervention de référence ou à l’absence d’intervention

32. Csq de l’objectif :choix du TYPE d’ESSAI • Essai d’efficacité : vise à démontrer la supériorité d’une intervention par comparaison à l’intervention de référence ou à l’absence d’intervention • Essai d’équivalence ou de non-infériorité : vise à démontrer qu’une intervention a une efficacité au moins égale à la référence, en apportant éventuellement des gains au plan individuel (effets secondaires, tolérance, qualité de vie) ou collectif (coût)

33. CRITERES DE JUGEMENT Critère principal d’évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l’essai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel

34. CRITERES DE JUGEMENT • Critère principal d’évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l’essai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel • Critères secondaires : précisent le résultat obtenu (effets secondaires par ex)

35. -critère clinique (ex : mortalité, accident vasculaire...) -critère intermédiaire (ex : glycémie, cholestérolémie...) critère de substitution (ex : vigilance / tps de réaction au bruit...) critère combiné (ex : mortalité vasculaire + IDM + AVC) Critère mesuré de la même façon dans les deux groupes Préférer les critères objectifs si possible DEFINITION DU CRITERE DE JUGEMENT

36. CRITERES DE JUGEMENT : BIEN CHOISIR ! • Surtout pour le critère principal, ils doivent avoir de bonnes qualités métrologiques : aisément mesurable, peu coûteux, reproductible…. • Si choix d’un score ou d’une échelle : doivent être validé ; définition précise des maladies…

37. combinaison de maladie coronaire fatale ou d’un infarctus du myocarde non fatal Critère de jugement primaire ALLHAT

38. 4 critères de jugement secondaires prespecifiés ALLHAT • mortalité de toute cause, • accident vasculaire cérébral fatal ou non, • maladie coronaire combinée (combinaison du critère primaire, de revascularisation coronaire, d’hospitalisation pour angine de poitrine) • maladies cardiovasculaires combinées (maladie coronaire combinée, accident vasculaire cérébral, autres angines de poitrine traitées, insuffisance cardiaque (fatale, hospitalisée, ou traitée mais non hospitalisée), artériopathie périphérique)

39. CRITERES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION C’est l’ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s’appliqueront les résultats de l’essai

40. CRITERES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION « C’est l’ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s’appliqueront les résultats de l’essai »….si on choisit des critères trop stricts, on limite l’applicabilité de l’essai en population générale (validité externe : niveau d’applicabilité d’un essai)

41. CRITERES D’INCLUSION EXEMPLE (ALLHAT) Patients non traités : PA>140/90 mm Hg Patients traités par 1 ou 2 antihypertenseurs: PA ≤160/100 mm Hg ET Age ≥ 55 ans ET AU MOINS UN FACTEUR DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE parmi : Antécédent > 6 mois infarctus du myocarde ou attaque cérébrale Hypertrophie ventriculaire gauche Diabète de type 2 Tabagisme actif HDL cholestérol <0.91 mmol/L Antécédent d’autres maladies cardiovasculaires

42. CRITERES DE NON INCLUSION EXEMPLE (ALLHAT) Insuffisance cardiaque traitée ou ayant nécessité une hospitalisation

43. DETERMINATION DE L’EFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE

44. Problématique des comparaisons • la différence observée est-elle ? • une manifestation des fluctuations aléatoires, donc due uniquement au hasard • la traduction d’une réelle différence entre les deux groupes, donc d’un effet non nul du traitement

45. En pratique • Comment conclure ? • toute conclusion est potentiellement erronée • Test statistique • moyen de contrôler le risque d'erreur que l'on prend en faisant une conclusion (maîtrise du risque alpha) • permet de prendre une décision en connaissance de cause

46. Risques d'erreur statistiques • Risque alpha : risque de conclure à une différence qui n’existe pas • Risque béta : risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement • Puissance : 1 - béta : probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement

47. Application à l’essai thérapeutique • Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas • Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace • Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

48. Test statistique • Calcul de la probabilité p • p : probabilité que la différence observée soit due uniquement au hasard • p représente le risque de faire une conclusion erronée si l'on décidait de conclure • On ne conclut que si ce risque d'erreur est suffisamment petit

49. Test statistique • Seuil de risque de conclusion erronée acceptable • seuil de risque alpha = 5% • p < 5% • on prend le risque de conclure • p > 5% • on ne conclut pas

50. Différence non significative • Impossible de conclure • Ne pas conclure à l’absence de différence • «L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence» Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance