Chapter 17 Carbonyl Alpha-Substitution and Condensation Reactions

1. Capítulo 17 Reacciones de Sustitución en Carbono alfa y Reacciones de Condensación de Carbonilos Primera Parte Chapter 17Carbonyl Alpha-Substitution and Condensation Reactions

2. Reacciones de aldehidos y cetonas

3. Adición al doble enlace C=O Reducción – Oxidación del enlace C=O Reactividad en compuestos carbonilo Sustitución del hidrógeno del carbono α

4. Reacciones de Sustitución en el Carbono a de Compuestos Carbonilo Reacciones de sustitución en Alfa ocurrren en el carbono inmediato al carbono carbonilo: la posición a • Un hidrógeno a es sustituido por un electrófilo • El intermediario es un enol o un ion enolato Dos compuestos carbonilo se condensan por • Combinación de una sustitución a y una adición nucleofílica • El producto es un compuesto carbonilo b-hidroxilado

5. 17.1 Tautomería Ceto-Enol Los carbonilos con hidrógenos a rápidamente se equilibran con el enol (alqueno + alcohol) correspondiente • La interconversión se conoce como tautomerismo ceto-enol • Del Griego tauto, “el mismo,” y meros, “parte” • Los isómeros individuales se llaman tautómeros

6. Tautomerismo Ceto-Enol

7. Tautomerismo Ceto-Enol Los Tautómeros son isómeros constitucionales • La mayoría de compuestos carbonilo en equilibrio existen casi exclusivamente en la forma ceto

8. Tautomerismo Ceto-Enol Mecanismo de la formación de enol catalizada por ácido • El intermediario protonado puede perder H+, ya sea del átomo de oxígeno para regenerar el tautómero ceto o del carbono a para dar un tautómero enol

9. Tautomerismo Ceto-Enol Mecanismo de la formación de Enol catalizada por base El ion enolato intermediario, un híbrido de resonancia de dos estructuras, puede protonarse en el carbono para generar el tautómero ceto inicial o en el oxígeno para dar un tautómero enol

10. Tautomerismo Ceto-Enol Solo los hidrógenos a- son ácidos • Debido a que el ion enolato que resulta de la desprotonación está estabilizado por resonancia con el oxígeno electronegativo del carbonilo. • Hidrógenos b-, g-, d- no son ácidos debido a que el ion que resulta de la desprotonación no puede ser estabilizado por resonancia

11. 17.2 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a- Los Enoles son nucleófilos que reaccionan con electrófilos Hay una acumulación de densidad electrónica importante en el carbono a del enol

12. Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a- El catalítico ácido contribuye a la formación del enol. El par de electrones pi ataca al electrófilo formando un carbocatión estabilizado por resonancia. La desprotonación del oxígeno lleva a la formación del producto de sustitución en alfa.

13. Mecanismo de la bromación de acetona catalizada por ácido Protonación del oxígeno carbonilo por un catalítico ácido Pérdida del protón alfa ácido y formación del enol Ataque de los electrones pi sobre el bromo y formación del catión intermediario estabilizado por resonancia. Desprotonación del oxígeno, regeneración del catalítico y formación del producto de sustitución

14. Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a- La halogenación a de aldehidos y cetonas catalizada por ácido (Cl2, Br2, y I2), es una reacción común en el laboratorio que también puede darse en sistemas biológicos. Productos de Halogenación a- de cetonas encontrados en algas marinas

15. Halogenación en α catalizada por ácido • Se puede lograr una monohalogenación y si añadimos más reactivo, una dihalogenación. El ácido acético sirve como disolvente y como catalítico para la reacción.

16. Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a- Experimentos con marcado isotópico apoyan el mecanismo de reacción propuesto para la halogenación catalizada por ácido. Para una cetona dada, la velocidad de intercambio de deuterio es igual a la velocidad de halogenación. En ambos procesos, hay un enol intermediario

17. Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a- a-Bromocetonas sufren eliminación en presencia de una base para dar cetonas a,b-insaturadas, por un mecanismo E2 • 2-Metilciclohexanona da 2-metilciclohexa-2-enona por calentamiento en piridina

18. Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky. En la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky se sustituye un átomo de hidrógeno por un átomo de bromo en el carbono de un ácido carboxílico. El ácido carboxílico se trata con bromo y tribromuro de fósforo.

19. Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky: paso 1 La forma enol del bromuro de acilo actúa como intermedio nucleofílico. El primer paso es la formación del bromuro de acilo, que se enoliza con más facilidad que el ácido. El equilibrio favorece la forma ceto (bromuro de acilo).

20. Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky: paso 2 El enol es nucleofílico, ataca al bromo y se obtiene bromuro de -bromo acilo. La reacción del bromuro de -bromo acilo con una segunda molécula de ácido dará lugar al ácido carboxílico de -bromo y una molécula de bromuro de acilo.

21. Halogenación en α promovida por base • La base se consume en la reacción. • Siempre se da una polihalogenación. • Los otros productos de reacción son agua e iones halogenuro.

22. Halogenación en α promovida por base • El hidrógeno α restante es más ácido debido al efecto inductivo del halógeno recién introducido y reacciona con más facilidad, por lo que la polihalogenación es el resultado de la reacción:

23. 17.3 Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato La presencia del grupo carbonilo aumenta la acidez de la cetona 1040 comparada con el alcano La abstracción del protón del carbonilo ocurre cuando el enlace C-H a está orientado paralelamente a los orbitales p del grupo carbonilo. El carbono del ion enolato tiene un orbital p que se traslapa con los orbitales p del carbonilo vecino. La carga negativa se comparte con el oxígeno por resonancia

24. Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato Se requiere una base fuerte para la formación del enolato • Si se usa NaOCH2CH3 se forma + 0.1% del enolato • Si se emplea hidruro de sodio, NaH, o diisopropilamida de litio (LDA), [LiN(i-C3H7)2], el carbonilo se convierte completamente a su forma enolato • LDA se prepara por reacción de butil litio con diisopropilamina

25. Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato Un enlace C-H entre dos grupos carbonilo es todavía más ácido El ion enolato se estabiliza por deslocalización de la carga negativa entre ambos grupos carbonilo • Pentano-2,4-diona tiene tres formas de resonancia

26. Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato La acidez del hidrógeno del OH enmascara por completo la acidez del -Hα {

27. Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato

28. Ejemplo 17.1Identificar los hidrógenos ácidos en un compuesto Identifique los hidrógenos más ácidos en cada uno de los siguientes compuestos, y ordénelos en forma creciente de acidez:

29. Ejemplo 17.1Identificar los hidrógenos ácidos en un compuesto Recordar • Los hidrógenos en el carbono vecino al grupo carbonilo son ácidos. • En general, un compuesto b-dicarbonilo es más ácido. • Los aldehídos/cetonas son más ácidos que los derivados de ácido. • Recuerde que alcoholes, fenoles, y ácidos carboxílicos son también ácidos debido a los hidrógenos del grupo –OH

30. Ejemplo 17.1Identificar los hidrógenos ácidos en un compuesto Respuesta • El orden de acidez es (a) > (c) > (b). Los hidrógenos ácidos se muestran en rojo:

31. Reacción del haloformo • Específica para metil cetonas. • Los tres hidrógenos del grupo metilo son reemplazados por halógeno.

32. Reacción del haloformo • El carbonilo de la cetona se torna más reactivo por la presencia de los átomos de halógeno en el carbono α y reacciona rápidamente con otro equivalente de –OH. • El producto de adición elimina el grupo -CX3 que es un buen grupo saliente, ya que los átomos de halógeno contribuyen a estabilizar la carga, y se forma un ácido carboxílico

33. Reacción del haloformo • El ácido carboxílico cede su protón para estabilizar al carbanión –CX3, formándose así el haloformo • Si el halógeno es cloro, se forma cloroformo (líquido volátil), si es bromo, bromoformo (también líquido) y si es yodo, yodoformo (sólido amarillo pálido, de olor desagradable)

34. Reacción del haloformo y metil cetonas • Su utilidad radica en que es una forma fácil de distinguir entre una metil cetona y otra clase de cetonas. • El producto será un ácido carboxílico con un átomo de carbono MENOS que la cetona original y una molécula de haloformo.

35. Alcoholes y la reacción del haloformo • Si el halógeno oxida el alcohol a una metil cetona, el alcohol ya oxidado dará positiva la prueba, observándose la formación de un precipitado de yodoformo:

36. Aldehídos y halógenos en medio alcalino • Los halógenos son agentes oxidantes y los aldehídos se oxidan con facilidad: • Aunque transforman el halógeno en halogenuro, no forman el haloformo y en consecuencia, dan negativa la prueba, si no son metil aldehídos.

37. 17.4 Alquilación de Iones Enolato Los iones enolato son híbridos de resonancia de dos contribuyentes no equivalentes • Iones enolato son alcóxidos vinílicos (C=C–O-) • Reacción en el oxígeno da un derivado de enol • Iones enolato son carbaniones a-ceto (-C–C=O) • Reacción en el carbono da un compuesto carbonilo a-sustituído

38. Alquilación de Iones Enolato Alquilaciones Biólogicas • No son comunes en sistemas biológicos • La metilación en a se da en la biosíntesis del antibiotico indolmycina a partir de indolilpiruvato

39. Alquilación de iones enolato • Tal como se vio en las reacciones de condensación de aldehidos y cetonas, los iones enolato son buenos nucleófilos que pueden reaccionar con centros deficientes en electrones. • Si reaccionan con un carbono deficiente en electrones formarán un nuevo enlace C-C, alargando así la cadena carbonada. • A esta reacción se le conoce como alquilación, ya que se forma un nuevo enlace con un grupo alquilo.

40. Alquilación de iones enolato • Un enolato puede reaccionar con un halogenuro de alquilo o con un tosilato de alquilo mediante un mecanismo SN2.

41. Consideraciones sobre la reacción de alquilación de enolatos Como es una SN2, está sujeta a todas las restricciones de esta reacción: • El halogenuro debe ser primario o metílico, o bien alílico o bencílico, para obtener buenos rendimientos

42. Síntesis del éster malónico • Se conoce también como síntesis malónica. • Produce ácidos carboxílicos a partir de halogenuros de alquilo (sustrato). • La cadena del halogenuro AUMENTA en 2 carbonos.

43. Síntesis malónica • El malonato de dietilo o éster malónico tiene hidrógenos αparticularmente ácidos (pKa13) al estar entre dos grupos C=O. • Se convierte fácilmente en el ion enolato por reacción con NaOEt (etóxido de sodio).

44. Síntesis malónica • Como el éster malónico contiene dos hidrógenos α, puede alquilarse dos veces

45. Hidrólisis del diéster • Una vez completada la reacción de alquilación, se hidroliza el producto y se descarboxila para dar el ácido:

46. Mecanismo de descarboxilación

47. Síntesis malónica • Otra manera de enfocar el producto de la reacción es considerarlo como un ácido acético sustituido en C-2, por el grupo alquilo proveniente del halogenuro:

48. Síntesis malónica • Si se emplea un dihalogenuro de alquilo, se puede obtener ácidos cicloalcanocarboxílicos de 3 a 6 miembros:

49. Ejemplos • ¿Cómo puede obtener el siguiente compuesto mediante una síntesis malónica?

50. Recordar que • El grupo –CH-COOH proviene del reactivo, el malonato de dietilo. • La base usada debe ser etóxido de sodio, porque el reactivo es un éster etílico. • El grupo proviene del sustrato. • El último paso de la reacción es la descarboxilación