Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

1. GENÉTICA QUANTITATIVA HERANÇA POLIGÊNICA Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2. ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO: ALTURA, PESO, COR DA PELE ASPECTOS DO COMPORTAMENTO, CÂNCER, DIABETES DOENÇAS CARDÍACAS APRESENTAM "AGREGAÇÃO FAMILIAL" SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO. CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS

3. Herança Mendeliana ou Monogênica:caracteres qualitativos → não mensuráveis Herança monogênica dominante: Fenótipos: homozigoto (AA) e heterozigoto (Aa) → similares

4. Herança Quantitativa:caracteres quantitativos → distribuição gradativa contínua (mensurável) • Peso do corpo no gado • Quantidade de leite • No. de ovos • Tamanho de grãos

5. GENÉTICA QUANTITATIVA: parte da genética que estuda os caracteres quantitativos HERANÇA POLIGÊNICA: herança dos caracteres quantitativos, regulado por vários genes HERANÇA MULTIFATORIAL ou HERANÇA de CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS: interação de fatôres genéticos e ambientais

6. Herança Quantitativa ou Poligênica • Conceito: • Características determinadas pelos efeitos aditivos de 2 ou mais pares de genes → POLIGENES→ manifestação de um fenótipo em diferentes intensidades → estuda caracteres quantitativos • Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade da expressão do fenótipo → VARIAÇÃO CONTÍNUA • Os alelos não aditivos não acrescentam nada na expressão do fenótipo • Influenciadas por muitos fatores no ambiente • Exemplos: • coloração da pele humana → 2 ou mais pares de genes (melanina) HERANÇA QUANTITATIVA MULTIFATORIAL GENÉTICO AMBIENTE

7. Efeito aditivo de cada gene

8. P F1 Variacão na côr de grãos de trigo:contribuição de 3 pares de genes diferentes com efeito aditivo→ 2 alelos cada (vermelho – branco) autofecundação F2 F2: 8 tipos gametas c/ genótipos diferentes No. classes fenotípicas em F2= 2n+1 n= no. de pares de genes 3 pares de genes + 1 = 7 classes de fenótipos

9. Efeitos genéticos em características quantitativas No. classes fenotípicas = 2n+1 n= no. de pares de genes

10. Características da Herança Quantitativa • Variação gradual do fenótipo: • Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x negro → diversos fenótipos intermediários • Ex.2- Altura: altura máxima x altura mínima → vários fenótipos intermediários • Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de Gauss: • fenótipos extremos → qde. menores • Fenótipos intermediários → frequências maiores

11. É POSSÍVEL IRMÃOS COM CÔR DE PELE EXTREMAS??? Irmãos gêmeos Kaydon (à esquerda) e Layton Richardson, nascidos no Reino Unido – Probabilidade: 1:1 milhão de nascimentos de gêmeos http://www1.folha.uol.com.br/folha/ciencia/ult306u15426.shtml

12. HERANÇA DA COLORAÇÃO DA PELE 3 pares de genes: genes aditivos (A,B e C) → bolinhas pretas genes não aditivos (a, b e c)→ bolinhas brancas cada gameta: tem um gene de cada par. 3 pares de genes (6 alelos): 7 fenótipos diferentes. A probabilidade de nascer um negro ou um branco→ fenótipos extremos Cruzamento de dois heterozigotos para 3 pares de genes: (1/4)n; substituindo n por 3, que é o número de pares de genes, temos: 1/4x1/4/x1/4= 1/64. Mulato médio Cruzamento entre dois mulatos médios

13. Estudada em nível de indivíduos e interpretação com base na contagem de proporções definidas pelos resultados observados nas descendências Estudada em nível de população

14. Frequências de distribuição para altura em homens: a) Histograma de frequência: altura de estudantes → variação de 155 e 190cm (classes de 5cm) b) Número maior de indivíduos: subclasses de 1cm c) Aumentando no. de indívíduos: histograma terá aspecto contínuo → curva normal ou Curva de Gauss

15. Média e variância de uma distribuição Duas populações podem ter a mesma média mas apresentarem variabilidades diferentes Média (X):centro da distribuicão, valor típico, medida mais comum: soma de todas as medidas (Xi) dividida pelo número de medidas na amostra (n) Variança (s2):medida da dispersão dos dados ao redor da média: quadrado da distância média das observações a partir da média dessas observações Desvio padrão (s): é a raiz quadrada da variança

16. Média A média é uma medida de localização do centro da amostra, e obtém-se a partir da seguinte expressão: onde x1, x2, ..., xn representam os elementos da amostra e n a sua dimensão

17. Cálculo da Média e variância de um caráter fenotípico n = no. de observações = ∑ Xi n s2 = ∑ (Xi – )2 (n-1) s = √s2

18. Comprimento de 10 cães • Por que os indivíduos são diferentes? • Porque apresentam diferentes composições genéticas (variações hereditárias) + desvio de ambiente Média= 102 Variância = 25,3 Desvio padrão = 5,03

19. Considere dois rebanhos de ovinos lanados Rebanho A: Pouca variação fenotípica – os animais são mantidos em um ambiente constante. (confinamento) Rebanho B: Grande variação fenotípica – animais mantidos em condições ambientais bastante variáveis. (campo)

20. Distribuição da característica

21. Características de herança complexa ou quantitativa: efeitos genéticos e não genéticos

22. Pergunta: Se duas populações têm médias fenotípicas diferentes, a causa tem natureza genética ou ambiental? Nature vs. Nurture (Natureza ou criação?) Como saber?

23. A variação é genética ou ambiental? Cultive indivíduos de populações com diferentes médias fenotípicas em um mesmo ambiente. Diferenças fenotípicas fatores genéticos Cultive indivíduos com o mesmo genótipo em diferentes condições. Diferenças fenotípicas fatores ambientais

24. Tipos de variança Variançafenotípica: é a variança total dapopulação. Incluiefeitosgenéticos e nãogenéticos. Variançagenética: é a variançaque é devidaàsdiferençasgenéticasexistente entre osindivíduosdapopulação. Exclui a variaçãocausadaporfatoresambientais.

25. Variância fenotípica Média = 1,72 m Var = 61 cm2 Variança Variança Variança fenotípica genética ambiental VP = VG + VE

26. Até que ponto a variacão observada em uma populacão é devida a diferenças genéticas entre os indivíduos, e até que ponto é devida a diferenças ambientais?

27. HERDABILIDADE • PROPORCÃO DA VARIÂNCIA FENOTÍPICA DE UMA POPULACÃO • QUE É ATRIBUÍVEL A DIFERANÇAS GENÉTICAS • REFLETE AS CONTRIBUICÕES RELATIVAS DAS • DIFERENÇAS GENÉTICAS E AMBIENTAIS PARA A VARIÂNCIA • OBSERVADA EM UMA CARACTERÍSTICA quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético H2 = 1, traço totalmente genético H2 = 0, traço totalmente ambiental

28. Em geral, a herdabilidade de uma característica é diferente em cada população e em cada conjunto de ambientes. Ela não pode ser extrapolada de uma população e de um conjunto de ambiente para outro

29. MÉTODOS PARA ESTABELECER A HERDABILIDADE • Semelhança fenotípica entre parentes: A- Estudos de gêmeos B- Estudos de adoção • Segregação de genes marcadores: A- Estudos de ligação: se os genes marcadores (sem relação com a característica em estudo) são vistos variando em relação à característica → supostamente estão ligados a genes que influenciam a característica e sua variação (polimorfismos – RFLP e VNTR)

31. HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS • Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais • o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes) • Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial • risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população • são doenças comuns na população: 1/1000

32. Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familial Estudos de gêmeos Estudos de adoção

33. Gêmeos idênticos MZ x DZ • Gêmeos: 1:100 nascimentos • clones geneticamente idênticos e concordantes • são do mesmo sexo • permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente) • compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ: em média 50% de seus genes, como qualquer par de irmãos • DZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes • Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal) • Discordância: fatores não genéticos (ambiental), mutações somáticas, diferenças na inativação do X de gêmeas e efeito epigenético

34. Taxa de concordância em gêmeos DOENÇAS MONOZ.(%) DIZ. LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 30 2 DOENÇA BIPOLAR 62 8 ALCOOLISMO 60 30 DIABETES - TIPO I 40 4,8 ESQUIZOFRENIA 46 1,5 ESPINHA BÍFIDA 72 33

35. Gêmeos MZ criados separadamente • Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais) • número pequeno de casos • separação parcial • viés de averiguação • semelhanças são mais averiguadas que diferenças • ambiente intra-uterino x causas genéticas

36. ESTUDOS DE ADOÇÃO • Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva • Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença

37. Estudos de adoção Dados sobre a família biológica e adotiva

38. Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo com limiar a- Malformações Congênitas b- Doenças da Vida Adulta Determinação multifatorial de uma doença ou malformação

39. MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS • Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade → excede o limiar → manifesta a característica • Defeito de fechamento de tubo neural: anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M = 1:700 (risco de recorrência= 2-3%) • Palato fendido e lábio leporino: M>F = 1:1000 • Estenose pilórica: M>F (5x) = 3:1000 • Malformações cardíacas

40. Lábio e palato fendido unilateral Lábio e palato fendido bilateral

41. DEFEITOS DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL meningocele

42. MODELO LIMIAR Suscetibilidade do traço: combinação de fatores genéticos e ambientais → distribuídos normalmente na população LIMIAR Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar afetados

44. MODELO LIMIAR • Risco diferente conforme o sexo Ex.: palato e lábio fendidos: mais comum no sexo masculino -um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado -a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino

45. Exemplo de Limiar maior para mulher homens mulheres

46. Critérios para Herança Multifatorial • 1. O risco de recorrência é muito maior para parentes em 1º. Grau do que parentes mais distantes • Nos monogênicos 50% a cada grau de parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-sobrinho, 12,5% primos em primeiro grau

47. Critérios para Herança Multifatorial • 2. O risco aumenta se mais de um membro da família for afetado Exemplo: risco de recorrência de um irmão para um defeito de septo ventricular (VSD) • 3% se tiver um irmão com VSD • 10% se tiver dois irmãos. • O risco para doenças monogênicas não muda

48. Critérios para Herança Multifatorial • 3. Se a expressão no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior • Indica que a pessoa afetada está em um extremo da distribuição de suscetibilidade • Exemplo – ocorrência bilateral de fenda labial/palatina

49. Critérios para Herança Multifatorial • 4. O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado • Porque uma pessoa afetada do sexo menos suscetível está em geral numa posição mais extrema na distribuição de suscetibilidade.

50. DOENÇAS DA VIDA ADULTA • Artrite reumatóide • Esclerose múltipla • Epilepsia • Esquizofrenia • Distúrbio afetivo • Autismo • Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL e apolipoproteínas • Diabetes mellitus • Obesidade (H2 = 60-80%) hormônio leptina e seu receptor • Alcoolismo: Tipo II (H2=88%)  receptor D2 de dopamina • Doença de Alzheimer