Antiagregantes / antiplaquetarios Revisión 2013

1. Antiagregantes / antiplaquetarios Revisión 2013

2. Plaquetas: fisiología de la activación y la inhibición. Antonio López Farré,Carlos Macaya. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(B):2-7

3. Plaquetas: activación / inhibición • Plaquetas: • Papel fundamental en la hemostasia y • Patogenia de la aterotrombosis

4. Plaquetas: hemostasia Hemostasia: • Es uno de los más importantes sistemas de defensa • En su inicio es probable que se desarrollara para evitar el sangrado • Pero su desarrollo en las arterias puede convertir el proceso en patológico. 

5. Plaquetas: aterotrombosis 1 Aterotrombosis: Después de la rotura de la placa de ateroma • Diferentes proteínas se expresan en la superficie plaquetaria • Intervienen en su unión a la pared vascular dañada • En la interacción con nuevas plaquetas y • Otras células sanguíneas para formar el trombo final .

6. Plaquetas: aterotrombosis 2 Diferentes agonistas se sintetizan y liberan para llamar a más plaquetas a formar parte del trombo: • Difosfato de adenosina (ADP), • Tromboxano A2 (TXA2), • Trombina….etc. Diferentes inhibidores endógenos de las plaquetas • tratan de evitar la formación de los agonistas plaquetarios.

7. Plaquetas: aterotrombosis 3 Para la activación plaquetaria se requiere: • A. Existencia de disfunción / daño endotelial • B. Alteración del metabolismo de lípidos y lipoproteínas • C. Inflamación crónica: • Con implicación de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, factores de crecimiento • Modifican la funcionalidad de la pared vascular • La interacción intercelular y • El desarrollo y rotura de la placa ateromatosa. • D. Estrés oxidativo: • Cambia la estructura y la actividad de lipoproteínas • E. Un estado hipercoagulante: • En el que las plaquetas también contribuyen.

8. Plaquetas: aterotrombosis 4 • Reducción / inhibición plaquetaria: Fármacos que reducen el RCV: • Reducen directa/indirectamente la activación: • Hipolipemiantes, antidiabéticos, antihipertensivos, vasodilatadores. EDVS: también influyen (1, 2, 3, 4). Fármacos específicos de inhibición plaquetaria: • En Prevención 1ª(aterosclerosis, FRCV) • En Prevención 2ª ( después de un evento trombótico).

9. Plaquetas: fisiología 1 • Las plaquetas son células anucleadas • Generadas en la médula ósea • Por fragmentación de los megacariocitos • Nº fisiológico: 150- 400 × 109 / l. • Producción/ día: 1×1011 • Vida media: 7 - 10 días.

10. Plaquetas: fisiología 2 • En condiciones fisiológicas: Circulan en forma no activa y Expresan en su superficie algunas de las muchas moléculas Que en estado activado: • Facilitan su interacción con otras plaquetas y • Otras células de su entorno.

11. Plaquetas: fisiología 3 • Las plaquetas activadas por trombina: Liberan > 300 proteínas diferentes • Muchas relacionadas con reacciones inflamatorias(6): • citocinas…etc. • Receptores del complemento(7) • Involucrándose en la inmunogenicidad • Proteínas antibacterianas • Trombocidinas (8).

12. Plaquetas: fisiología 4 • Las plaquetas: Contienen en su citoplasma tres tipos de gránulos: • Gránulos densos • Gránulos α • Lisosomas.

13. Plaquetas: fisiología 5 • Gránulos densos (se liberan por exocitosis): • De ellos se liberan difosfato de adenosina (ADP): • Esencial para la agregación plaquetaria • Trifosfato de adenosina (ATP) • Ambos, ADP Y ATP, son coactivadores plaquetarios • También actúan en el tono vascular. • Fosfato inorgánico • Polifosfatos: • Reguladores de la coagulación y el sistema fibrinolítico • Serotonina : • Efecto vasoconstrictor y activación plaquetaria • Calcio: • Necesario para la formación de fibrina

14. Plaquetas: fisiología 6 • ADP: • Actúa por interacción con receptores específicos • Localizados en la superficie plaquetaria: • Uno acoplado a la proteína Gq (el P2Y1) • Otro acoplado a Gi (el P2Y12). • Ambos receptores actúan sinérgicamente en la activación P2Y1 origina la activación inicial reversible • P2Y12 es esencial para la hemostasia primaria (9,10) y • La activación / agregación plaquetaria.

15. Plaquetas: fisiología 7 • Lisosomas plaquetarios: • Contienen enzimas: • Elastasas • Proteasas • Facilitan la degradación de la matriz extracelular y • Crean un ambiente ácido que favorece la acción de estas enzimas.

16. Plaquetas: fisiología 8 • Gránulos α: • Son reservorios de proteínas: • Incluyen factores de crecimiento • Moléculas de adhesión: LP-selectina • Permite la interacción de las plaquetas con células endoteliales, leucocitos y otras células inmunitarias. • Receptores para interaccionar con otras células: • Gglucoproteínas (GP) Ib y αIIbβ3 (12). • Moléculas asociadas a la respuesta inflamatoria: • Citocinas.

17. Mecanismos de acción de los diferentes agentes antiplaquetarios. • Lina Badimon, Gemma Vilahur. • Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(B):8-15

18. Mecanismos de acción (M.A.) de los diferentes agentes antiplaquetarios 1 • Aterosclerosis: • Principal causa de morbimortalidad • Síndromes coronarios agudos SCA) • Accidentes cerebrovasculares (ACV) y • Enfermedad vascular periférica (EVP) • La activación / agregación plaquetaria: • Son la causa de la progresión y • Presentaciones clínicas de la enfermedad. • Los antiagregantes plaquetarios son un pilar fundamental del tratamiento.

19. M. A. antiplaquetarios 2 • Todas las moléculas que desencadenan y regulan el proceso de activación /agregación plaquetaria: • Receptores de superficie plaquetaria: • Integrinas, receptores acoplados a proteínas G,receptores de tirosincinasa…etc. • Moléculas intraplaquetarias: • ADP, ATP, TXA2, trombina, moléculas de ahdesión,receptores GP, etc • Son dianas potenciales de fármacos antiplaquetarios • Destinados a prevenir y • Tratar la trombosis arterial.

20. M. A. antiplaquetarios 3 • A pesar del beneficio clínico con el tratamiento • Con AAS • Inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria (COX-1) • Tinopiridinas: • Inhibición irreversible del receptor P2Y12 del ADP plaquetario • Clopidogrel: tinopiridina 2ª G • Nuevos inhibidores de los receptores P2Y12: • Prasugrel (tinopiridina 3ª G) • Ticagrelor, cangrelor, elinogrel. • Antagonistas de la glucoproteína(GP) IIb/IIIa: • Abciximab, eptifibatida, tirofibán, lamifibán • Antagonistas del receptor activador de la proteasa tipo 1 (PAR-1): • Varoxapar • La morbimortalidad residual sigue elevada.

21. M. A. antiplaquetarios: AINES • AINES incluido AAS: • Inhibidores de la enzima COX-1 • Inhibiendo la síntesis del TXA2 • AAS consigue una inactivación de COX-1 casi completa (≥ 97%) • Persistente (≥ 24h) • Los demás AINE actúan como inhibidores reversibles de la COX-1.

22. M. A. Antiplaquetarios: AAS 1 • Otros efectos cdel AAS: • Disminuye la secreción de gránulos densos • Inhibición de las prostaglandinas • Inhibición de la síntesis de interleucina (6),en los leucocitos • Reducción de la actividad de los inhibidores de la óxido nítrico sintasa endotelial. • Un metabolito del AAS (ácido salicílico): • Tiene efecto fibrinolítico* • Por actuación sobre neutrófilos y monocitos

23. M. A. antiplaquetarios: AAS 2 • Todo ello explica porque los efectos beneficiosos de AAS son mayoresde lo que cabría esperar • De la inhibición plaquetaria de un agonista relativamente débil como es el TXA2. Dosis inicial recomendable: 160 mg/d. • Para bloquear completamente la COX-1 Dosis de mantenimient:o: 81–100 mg/d. • Inhibe en casi su totalidad la síntesis de TXA2.

24. M. A. antiplaquetarios: AAS 3 • AAS En Prevención 2ª: (100 - 150 mg/d). • Previene la presentación de nuevoss episodios isquémicos (Metaanálisis, 2002) (2) • EC, ACV, EVP. • En Prevención 1ª: • El beneficio del AAS se anula • Por el > R de hemorragias graves: • R del primer IAM: se reduce un 18% • R de hemorragias extracraneales: aumenta un 54% (Metaanálisis , 2002)(2). 

25. M. A. antiplaquetarios: AAS 4 • AAS se ha convertido en el antiplaquetario de referencia • Tras la aparición de un ECV agudo y • Su administración debe continuarse indefinidamente • Salvo contraindicación: • Alergia • Complicaciones gastrointestinales o • Hemorragia (4).

26. M. A. antiplaquetarios: AAS 5 • AAS sólo reduce los eventos clínicos en un 30%. • La aparición cada vez más frecuente de • « Resistencia a la aspirina » o • « Fracaso en el tratamiento » • Obliga a profundizar en la mejor comprensión de sus efectos y • Desarrollo  de nuevos tratamientos.

27. M. A. antiplaquetarios: AAS 6 • Estudios basados en la incapacidad del AAS: • Para la prevención de complicaciones trombóticas • Han llegado a establecer que un 24 - 45% de pacientes presentan: • « Fracaso en el tratamiento» • Más común en ancianos, mujeres , DM (5).

28. M. A. antiplaquetarios: AAS 7 • Mecanismos implicados • En la resistencia al AAS: • Multifactoriales • Fallo en la reducción de la síntesis de TXA2 • Por activación plaquetaria por vías alternativas a COX-1 • Reducción en la absorción • Incremento del metabolismo • Poca adherencia al tratamiento.

29. M. A. antiplaquetarios: AAS 8 • La supresión incompleta en la síntesis de TXA2 Con suficiente dosis : • Se ha sugerido que es un marcador potencial de RCV*. • Quedan cuestiones por resolver: • Identificación de pacientes resistentes • Factores genéticos • Pauta terapéutica: • > dosis de AAS, no aporta beneficio clínico • Sí > R de hemorrágias (7).

30. M. A. antiplaquetarios: trifusal 1 • Triflusal(trifluorosalicílico): Relacionado estructuralmente con el AAS, A diferencia de AAS: Limita la movilización de calcio y La agregación plaquetaria dependiente del Ca Inhibe la COX-1 Sin afectar a la actividad a la COX-2) (8). Administración: vía oral • Se absorbe en intestino delgado • Se une (99%) a proteínas plasmáticas Biodisponibilidad: 83 - 100%.

31. M. A. antiplaquetarios: trifusal 2 • Triflusal : En el hígado se forma su principal metabolito • HTB (2-OH-4-trifluorometil ácido benzoico) • Es farmacológicamente activo. Vida media del trifusal: 0,5 ± 0,1h La de HTB es 34,3 ± 5,3h,. • Eliminación: principalmente renal. 

32. M. A. antiplaquetarios: trifusal 3 • Triflusal es > potente que HTB : Pero menos potente que AAS. Actividad antiplaquetaria: comparable a AAS Con un perfil de seguridad más favorable. A pesar de tener menos ensayos que AAS Ha demostrado similares beneficios clínicos: • En pacientes que hayan sufrido un IAM o • ACV isquémico y • < incidencia de hemorragias.

33. M. A. antiplaquetarios: clopidogrel 1 Introdución (1) • Clopidogrel (tinopiridina 2ª G) • Inhibición irreversible del receptor P2Y12 del ADP plaquetario Hasta hace poco ha sido el fármaco de elección Su combinación con AAS ha sido el tratamiento oral del SCA

34. Evidencias del tratamiento antiagregante. Recomendaciones PAPPS • Carlos Brotons Cuixart, José María Lobos Bejarano, Enrique Martín Rioboó, Antonio Maiques Galán. • Aten Primaria. 2012;44:734-6.

35. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, importancia epidemiológica I clínica • Utilización de AAS en prevención 2ª: • Grado de utilización alto • Por la abundante evidencia existente. • Utilización de AAS en prevención 1ª: • Existen incertidumbres sobre su balance beneficio / riesgo • Generando mucha heterogeneidad en el uso • En pacientes que no han presentado un ECV • Incluidos los de alto RCV y diabéticos.

36. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, revisión de la evidencia 1 • El tratamiento con AAS (75 - 150 mg/d.)*, en pacientes con ECV previa: • Reduce significativamente todos los episodios vasculares • mayores y • La mortalidad CV y total,(Metaanálisis ATTC,2009)(1). • Si alergia / intolerancia, clopidogrel es la alternativa.  • El tratamiento con AAS en prevención 1ª: • Reduce los episodios vasculares totales • Sin afectar a la mortalidad CV o total (1). • Los antiagregantes se asocian a > R de hemorragias • (Metaanálisis ATTC,2009), (Metaanálisis: Seshasai SR,2012)(2).

37. Metaanálisis ATTC ( Antitromboticb Trialists Collaboration) • ATTC muestra los resultados del AAS en prevención primaria y secundaria cardiovascular y el riesgo de hemorragias • Prevención 1ª/año: 0,51 Vs 0,57% grupo placebo • Prevención 2ª/año: 6,69 Vs 8,19% grupo placebo. • Riesgo de hemorragias extracraneales graves / año: • prevención 1ª /año: • 0,1% grupo tratado con AAS Vs 0,07% grupo placebo

38. Tabla 1. Resultados de la aspirina en prevención primaria y secundaria cardiovascular y en el riesgo de hemorragias Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, et-al, AntithromboticTrialistsCollaboration (ATT). Aspirin in theprimary and secondaryprevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data fromrandomisedtrials. Lancet. 2009; 373:1849-60.

40. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, revisión de la evidencia 2 • E realizados en diabéticos (Metaanálisis, 2009)(3) • ITB) < 0,95 sin manifestaciones clínicas (Fowkes FG,2010)(4): • No han demostrado que AAS sea eficaz • En reducir la morbimortalidad CV.

41. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, revisión de la evidencia 3 • Doble antiagregación (AAS y clopidogrel) está indicada • En el SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) o tras revascularización coronaria con implantación de stent farmacoactivo • Generalmente durante 1 año tras el episodio agudo (5 • En el SCA con elevación de ST (SCACEST), sin implantación de stent o con stent convencional (bare metal stent) • Durante 4 - 6 semanas • Excepto en episodios previos de trombosis del stent.

42. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, revisión de la evidencia 4 No hay evidencia de que mantener la doble antiagregación >1 año, aporte beneficio alguno. Sí > R de sangrado (Park SJ,2010)(6) y Sobrecoste económico. La doble antiagregación en pacientes con ECV crónica y estable: Ya sea coronaria o de otra localización No es más eficaz que la aspirina sola • En la reducción de nuevos episodios CV (Bhatt DL,2006)(7).

43. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, recomendaciones 1 • Recomendaciones • Según la gradación de USPSTF • (US Preventive Services Task Force) :  • Grado A: Se debe utilizar el tratamiento con AAS a dosis bajas: • En todos los pacientes con EC, ACV (ictus o AIT) • De forma indefinida. Está indicado el clopidogrel como alternativa • Si alergia o intolerancia a la aspirina.

44. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, recomendaciones 2 • Grado B : Se debe utilizar la doble antiagregación: • Después de un SCA sin elevación del segmento ST o tras revascularización coronaria con implantación de stentfarmacoactivo • Durante 1 año.

45. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, recomendaciones 3 • Grado C: No se recomienda el tratamiento con AAS de forma sistemática: • En prevención 1ª de la ECV • Diabéticos o ITB < 0,95, asintomáticos De forma individualizada: • Valorando las preferencias del paciente: • Se podría valorar su utilización si el riesgo SCORE ≥ 10%. 

46. PAPPS: evidencia del tratamiento antiagregante, recomendaciones 4 • Grado D: No está indicada la doble antiagregación: • En la ECV crónica y estable, ya sea coronaria o de otra localización • No es más eficaz que la aspirina sola

47. Segunda sesión Nuevos antiagregantes /antiplaquetarios Evidencias disponibles

48. Clopidogrel 1 • Clopidogrel: • Tinopiridina 2ª G • Inhibición irreversible del receptor P2Y12 del ADP plaquetario • Inhibiendo la agregación plaquetaria. Hasta hace poco ha sido el fármaco de elección Su combinación con AAS ha sido el tratamiento oral del SCA

49. Clopidogrel 2: Guía ESC de diagnóstico y tratamiento de la cardiopatía isquémica estable (Guía ESC - CIE), 2014) • E CAPRIE: (el mayor E sobre clopidogrel) Respalda su uso en pacientes con CIE. Mostró un beneficio total frente a AAS • Para la prevención de eventos CV • En pacientes con IAM previo, ictus o EVP (335): • El > beneficio fue en pacientes con EVP. • Con un perfil de seguridad favorable.

50. Clopidogrel 3(Guía ESC de CIE 2014) E CAPRIE: La dosis de AAS utilizada para la comparación (325 mg/d) No fue la más segura. La óptima razón riesgo/beneficio del AAS: Parece lograrse con dosis de 75 - 150 mg/d. (332-334). El clopidogrel se debe proponer como tratamiento de segunda línea: Pacientes con ECV e intolerancia al AAS.