INFLAMACIÓN Y CICATRIZACIÓN

1. INFLAMACIÓN Y CICATRIZACIÓN

2. Inflamación

3. Inflamación • Es una respuesta inicial del organismo, de forma no especifica, ante la lesión tisular producida por un estímulo mecánico, químico o microbiano. • Representa la suma de numerosas sustancias biológicas, la mayoría de ellas producidas por el propio organismo de una manera secuencial y controlada.

4. Inflamación • Las primeras palabras relacionadas con la inflamación en la civilización son: ummu (Akkadianos) y shement (Egipcios). • Cornelius Celsus (30 a.C – 38 d.C): señala los cuatro signos conocidos de la inflamación: rubor, calor, tumor y dolor. • El 5to signo: pérdida de la función (Impotencia funcional) indicado por Virchow. • Julius Cohnheim (1839-1884) : estudio en microscopio los cambios de flujo sanguíneo y permeabilidad vascular, escribe un articulo describiendo la migración leucocitaria. • Elías Merchnikoff: descubre la fagocitosis en tejidos. • Paul Erlich: describe la teoría Humoral. • Hasta el siglo XX se comienza la búsqueda de los mecanismos involucrados con la inflamación.

5. Inflamación • Un gran avance fue entender que la inflamación es una respuesta normal y benigna del organismo y que es un proceso y no un estado. • En los decenios de 1920-1929 y 1930-1939 se conocen numerosas sustancias que participan como mediadores químicos: • Como: histamina, serotonina, enzimas, péptidos y más tarde las cininas, complemento, prostaglandinas, lipocinas, radicales libres y citocinas.

6. FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN • La inflamación es una respuesta rápida humoral y celular, muy intensa pero controlada, en la cual las citocinas se producen en muchas clases de células que actúan en otras células. • Estas se sintetizan a la respuesta de estímulo inflamatorio, actuando a nivel local.. • Ejercen función de defensa del huésped. Inflamación

7. Inflamación • Se producen 4 eventos fundamentales en el proceso inflamatorio: • Vasodilatación • Incremento de la permeabilidad microvascular. • Activación y adhesión celulares. • Coagulación.

8. El cuerpo dispone de un sistema defensivo que se basa de 3 elementos: • Las barras externas – piel y mucosas • Una respuesta inespecífica contra microorganismos u otros agentes que originan lesión. • La respuesta inmunitaria antígeno-específica.

9. Las Citocinas: • Mensajeros fisiológicos de la respuesta inflamatoria. • Pequeñas moléculas proteínicas o glucoproteínas. • Función: intervienen en la transmisión de información de una célula a otra. • Se unen a receptores que luego hacen síntesis y liberan mediadores secundarios. • Ejemplo: en la inflamación provocan liberación de otras citocinas como: el óxido nítrico, metabolitos del ácido araquidónico.

10. Las principales citocinas proinflamatorias son: • Factor de necrosis tumoral (TNF- alfa). • Interlucinas (IL1, IL6, IL8). • Interferones. • Los efectores celulares de la respuesta inflamatoria son: • Polimorfonucleares, monocitos/macrófagos, células endoteliales. • Otros mediadores inflamatorios secundarios: • Prostaglandinas. • Leucotrienos. • Tromboxanos. • Factor activador de plaquetas (PAF) • Radicales libres de oxígenos (ROS) • Óxido nítrico (NO) • Proteasas.

11. Estos efectos celulares de la respuesta inflamatoria contribuyen a la eliminación de los tejidos dañados, promoviendo el crecimiento de tejidos y combatir con organismos patógenos, células neoplásicas y antígenos extraños. • Para evitar que esos mediadores desarrollen efectos nocivos, por sobrestimulación, el organismo rápidamente desarrolla una respuesta antiinflamatoria. • Van a intervenir citocinas antiinflamatorias como: interlucinas (IL4, IL10 y IL11), receptores solubles y antagonistas de receptores. • Alteran la función de monocitos y reducen la capacidad de las células de producir citocinas proinflamatorias.

12. La inflamación localizada es una respuesta fisiológica protectora, adecuadamente controlada y localizada por el organismo directamente sobre el sitio de la lesión. • La pérdida de este control local o una respuesta exagerada se traduce en manifestaciones clínicas anormales. Puede ser iniciado por infección (virus, bacterias, hongos), o por estímulos no infecciosos como trauma, pancreatitis, quemaduras, etc.

13. Roger Bone propuso 4 estadios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. • Estado 1 – liberación de mediadores destinados a la curación de heridas y al reclutamiento de células del sistema inmunitario. • Si la agresión es de suficiente magnitud ingresamos al estadio 2 – se liberan a la circulación pequeñas cantidades de citocinas que amplifican la respuesta local: factor de necrosis tumoral (TNF –alfa), IL1 beta y IL6 aparecen en la circulación y se reclutan macrófagos y plaquetas. • Se inicia una respuesta de fase aguda. • Puede presentarse fiebre y se estimula la hipófisis para liberación de hormonas. • Esta situación se continúa hasta que la herida se cura, la infección se resuelve y la homeostasia se restaura. Ejemplo: posoperatorio quirúrgico. • A veces la homeostasia no se resuelve y se pasa al estadio 3 – síndrome de respuestas inflamatoria sistémica. Va a haber pérdida de la integridad microvascular y disfunción de órganos distantes del sitio de la lesión inicial.

14. MODALIDADES DE LA INFLAMACIÓN • Inflamación aguda • Inflamación crónica Inflamación

15. Inflamación • Inflamación aguda • Cambios hemodinámicos, aumento en le permeabilidad vascular y alteraciones leucocitarias. • Cambios hemodinámicas: • Primero: vasoconstricción arteriolar, inconsciente. • Segundo: estado de vasodilatación e hiperemia activa • Tercero: hiperemia pasiva y estasis vascular (aumento de viscosidad y permeabilidad) • En lo último los leucocitos se dirigen a las paredes del vaso, se adhieren al endotelio, para después atravesar su pared y dirigirse al intersticio.

16. Inflamación • Alteración de la permeabilidad vascular: • Se da a nivel de vénulas, hay alteración del endotelio por la acción de mediadores químicos. • Las sustancias propias de la inflamación provocan la CONTRACCIÓN de los filamentos de actina y miosina de las células endoteliales, provocando que se retraigan. • Alteraciones leucocitarias: • Son importantes en la acción de defensa del organismo porque fagocitan bacterias, degradan tejido necrótico y destruyen microorganismos en general, pero pueden provocar también daño tisular al liberar enzimas y otros mediadores químicos. • Presenta diferentes etapas: • Marginación y adherencia a las células endoteliales • Emigración • Conglomeración • Quimiotaxis • Fagocitosis

17. inflamación • Marginación y adherencia de las células endoteliales: • Los leucocitos se dirigen a las paredes de los vasos y se adhieren transitoriamente por un proceso que se llama RODAMIENTO, se adhieren firmemente quedando así el endotelio revestido de leucocitos a lo cual se le llama PAVIMENTACIÓN. • Emigración: • Los leucocitos emiten prolongaciones (seudópodos) las cuales les sirven para irse introduciendo entre los espacios de las células endoteliales, quedando así atrapados y entonces liberan colagenasas. • Conglomeración: • Acumulación de leucocitos en el área del tejido inflamado el cual se preparan para combatir al agente agresor. • Quimiotaxis: • Es la orientación de los leucocitos en un gradiente químico hacia la zona de la lesión. Se mueven por diapédesis. • Fagocitosis: • Reconocimiento y fijación al agente causal, produciéndose un englobamiento de la partícula por medio de seudópodos, se genera un “fagosoma” por el cual ocurre la degradación del material fagocitado.

18. Inflamación Crónica • Cuando el proceso inflamatorio agudo no resuelve el problema que lo originó, y al menos parte del agente causal persiste, sobreviene un proceso de inflamación crónica. Su duración es más prolongada conllevando a una reparación de tejido dañado mediante la aposición de tejido de cicatrización, además por otros mecanismos como: angiogénesis, fibrinolisis, infiltrado leucocitario. • La inflamación crónica puede estar presente como resultado de distintos escenarios, como: • Infecciones persistentes • Exposición prolongada a agentes tóxicos • Padecimientos autoinmunes inflamación

19. Inflamación • Infecciones persistente: • Ocasionados por bacterias u hongos – provocan una reacción inmunitaria de hipersensibilidad retardada. • Exposición prolongada a agentes tóxicos: • Pueden ser endógenos o exógenos, como algunos componentes plasmáticos o lipídicos – como la ateroesclerosis. • Padecimientos autoinmunes: • Los propios antígenos producen una reacción inmunitaria que se mantiene por largos periodos en contra de los tejidos del propio organismo, dando lugar a padecimientos comunes como la artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico.

26. Bioquímica de la inflamación

27. La histamina es la primera sustancia que deriva de las células y de los mastocitos, es el mas importante activador de los y de los vasos sanguíneos, ya que causa su dilatación rápida e incrementa la permeabilidad vascular.

28. El primer paso en la formación de estas sustancias es la liberación de acido araquidónico en los lípidos de las membranas por fosfolípidos, estos están en los lisosomas de los polimorfo nucleares y abunda en el exudado inflamatorio. • El acido araquidónico se oxida en dos vías: ciclooxigenasa y lipooxigenasa.

29. Los tromboxanos son eicosanoides que se derivan del asido araquidónico. • Prostaglandinas: los antiinflamatorios no esteroideos como el acido acetilsalicílico, la indometacina e isoprofenos inhiben la ciclooxigenasa y por eso también inhiben la prostaglandina.

30. Lipooxigenasas: se derivan de los neutrófilos, actúan en el ácido araquidónico para producir leucotrienos.

31. ACIDO ARAQUIDÓNICO CICLOOXIGENASA LIPOOXIGENASA PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS *PGD2 *LTA4 *PGE2 *LTB4 *PGF * LTC4 *PGI2(PROSTACICLINA) * LTD4 *TXA2 (TRONBOXANO) * LTE4

32. Las sustancias derivadas del plasma son importantes mediadores dentro de la cuales se incluyen las cininas. La mas importante de ellas es la bradicinina. • La bradicinina es poli péptido pequeño liberado por una larga molécula precursora llamada cianógeno. • Calicrina tiene su forma interna atreves de la activación del factor de Hageman ( es uno de los componentes de las vías intrínsecas de la coagulación).

33. La bradicinina actúa de manera similar a la histamina y causa vasodilatación y separación de las células endoteliales. *Provoca que se incremente la permeabilidad vascular. *Actúa rápido *Tiene una vida media corta *Estimula las terminaciones nerviosas *Responsable del dolor asociado ala inflamación.

34. Fenómenos relacionados con la inflamación

35. Fiebre: se debe a la acción de sustancias llamadas pirógenos, estos regulan la temperatura del centro del hipotálamo. Los pirógenos son sustancias de bajo peso molecular y vienen de fuentes exógenas como las bacterias o endógenas como el tejido necrótico o los leucocitos. • Leucocitos: puede ocurrir rápido alcanzando concentraciones de 20 a 30 mil neutrófilos por milímetro cubico de sangre. Los agentes como la adrenalina, prostaglandina y componentes son los que activan el complemento, estimulan su liberación, provocando este tipo de leucocitosis. • La estimulación directa del hueso medular produce neutrófilos adicionales, lo cual incremente aun mas su numero en sangre.

36. Proteína c reactiva: las proteínas c reactiva no esta presente en el plasma, pero aparece durante la inflamación, y se incrementa de un manera importante debido a la presencia de IL-6, es producida por macrófagos, células endoteliales y linfocitos t. • Velocidad de sedimentación globular (VSG): es un fenómeno no especifico que puede ser observado en pacientes con inflamación, así como otros procesos patológicos como los infecciosos o los neoplásicos.

37. Coagulablidad sanguínea: ocurre durante los procesos inflamatorios generalizados, y se debe principalmente al incremento de la adhesión plaquetaria y a la presencia de fibrinógeno en la sangre.

38. Fármacos que alteran la respuesta inflamatoria

39. El grupo de los analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos, también conocido como AINEs (antiinflamatorios no esteroideos), presenta un mecanismo de acción común en todos los miembros de dicha familia, el cual se fundamenta en la inhibición de la enzima ciclooxigenasa y se correlaciona con su actividad antiinflamatoria, además de ser base de su actividad clínica.

40. Diversos investigadores con Needleman a la cabeza, publicaron los primeros datos que sugerían la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX). Hoy se sabe que existen dos isoformas de esta enzima con distinto patrón de distribución y síntesis, ligadas a genes presentes en distintos cromosomas. Se han identificado con un numero: COX-1 y COX-2 ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi imprescindibles, sus sustrato y su inhibidor son similares pero es muy distinto su papel fisiológico.

41. La diferencia mas importante entre ambas desde el punto de vista farmacológico, es que la COX-1 es una enzima que se expresa en casi todos los tejidos, pero sobre todo el riñón y el en tracto gastrointestinal.

42. La COX-2 por el contrario, parece expresarse en algunas células bajo el efecto inductor de determinados estímulos como algunos mediadores químicos de la inflamación. Por lo tanto mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las señales dolorosas que surgen en las áreas de inflamación.

43. Función fisiológico de las isoformas de la ciclooxigenasa • Ambas isoformas de la ciclooxigenasa se expresan bajo circunstancias fisiológicas normales, y que la COX-2 también es constitutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de procesos inflamatorios su expresión aumenta hasta 20 veces, mientras que la COX-1 no lo hace, o lo hace en menor grado.

44. La expresión constitucional de la COX-1 en la mayoría de las células sugiere su responsabilidad en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por prostaglandinas. Sus principales intervenciones figura la mediación de la agregación plaquetaria, la fisiología reproductora, la protección de la mucosa gástrica y posiblemente funciones centrales.

45. También la COX-2 tiene numerosas funciones fisiológicas en la que puede contribuir tanto la enzima constitucional como la inducida, así participa en la respuesta del epitelio digestivo a bacterias patógenas.

46. Antiinflamatorios no esteroideos e inhibición de la ciclooxigenasa • El acido acetilsalicílico (ASA) es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas (no es selectivo) pero prácticamente el resto de los AINEs inhibe la enzima de forma estereoespecífica, competitiva y reversible aunque no selectiva. • Entre los primero AINEs comercializados con un perfil predominantemente inhibidor de la COX-2 figuran la nabumetona, nimesulida y el meloxicam.

47. La nabumetona es un profármaco no acídico cuyo metabolito resulta un potente inhibidor de la COX-2. su eficacia clínica es similar a la de otros AINEs y los efectos secundarios gastrointestinales, aunque mas moderados, no desaparecen por completo. La nimesulida también presenta mayor selectividad por la COX-2 y ha demostrado su eficacia en diversas situaciones clínicas; sin embargo su tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a la de otros AINEs. El meloxicam es un fármaco distinto a los otros miembros de la familia de los oxicams por su inhibición preferencial hacia COX-2 presenta menos reacciones adversas que piroxicam.

48. Consecuencias de la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa tipo 2 • La falta de acciones sobre la COX-1 elimina algunas de las acciones del espectro terapéutico y toxicológico de los clásicos AINEs. Así estos fármacos no tienen efectos sobre la agresión plaquetaria por tanto el riesgo de sangrados y problemas de coagulación es mucho menor.

49. Entre los problemas mas importantes que pueden llevar aparejados el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 destacan los posibles efectos de su inhibición, en células donde esta es constitutivas, algo que hasta ahora esta en vigilancia. Las principales precauciones se deben tener en lo que respecta al funcionamiento renal, la ovulación seguridad ante un posible embarazo, las acciones vasculares.

50. Antiinflamatorios esteroideos (corticosteroides) • Los corticosteroides son sustancias producidas en forma natural a nivel de la corteza suprarrenal. Existen dos tipos, los glucocorticoides y los mineralocorticoides; aunque históricamente su acción ha sido descrita como reguladora del metabolismo de los carbohidratos y del equilibrio hidroeléctrico respectivamente. Sus efectos son en realidad mas numerosos y variados, los cuales incluyen la regulación en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas, preservación del funcionamiento normal del sistema cardiovascular e inmunológico.