1 / 67

Exhale Nitrik Oksit

Exhale Nitrik Oksit. Prof. Dr. Metin ÖZKAN GATA Göğüs Hastalıkları. Giriş. NO en çok çalışılan ekshale markır PubMed’de > 1500 yayın 1987’ye kadar hava kirliliğinin bir komponenti 1987’den sonra o güne kadar tanımlanmamış olan “endothelial-derived relaxing factor” Respiratuar sistemde:

cortez
Download Presentation

Exhale Nitrik Oksit

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Exhale Nitrik Oksit Prof. Dr. Metin ÖZKAN GATA Göğüs Hastalıkları

  2. Giriş • NO en çok çalışılan ekshale markır • PubMed’de > 1500 yayın • 1987’ye kadar hava kirliliğinin bir komponenti • 1987’den sonra o güne kadar tanımlanmamış olan “endothelial-derived relaxing factor” • Respiratuar sistemde: • Vasküler ve bronşial tonusu regüle eder (dilatasyon) • Siliyer epitelin koordineli çalışmasını sağlar • Nörotransmitter (bronş duvarındaki “non-adrenerjik non-kolinerjik nöronlar) • Sağlıklı veya hasta kişilerde Ekshale havada saptanabilir

  3. NO Sentezi Exhaled Markers of Pulmonary Disease KHARITONOV SA and BARNES PJ. Am J Respir Crit Care Med Vol 163. pp 1693–1722, 2001

  4. Barnes PJ. NO or no NO in asthma.Thorax 1996;51:218-220

  5. Yararlı etkileri • İnsan hava yollarında NANC nöronal inhibitör yanıtla kolinerjik bronkokonstriksiyonu engeller. • Kısa yarı ömrü nedeniyle inhalasyonu durumunda bronkodilatör etkisi beklendiği gibi değil. • NOS inhibitörlerinin histamin ve bradikininin bronkokonstriktör etkilerini azaltması NO’nun koruyucu etkisini göstermekte

  6. Yararlı etkileri • Mukosiliyer klirensi regüle eder - NOS inhibitörleri hava yolu epitel hücrelerinde siliyer vuru frekansını azaltmakta. • Düşük konsantrasyonlarda plazma eksudasyonunu azaltmakta. • Bakteri, virüs ve parazitlere toksik etkili

  7. Zararlı etkileri • Inflamatuar yanıt – astımda hava yolu obstrüksiyonunda ve semptomlarda artış • Vazodilatasyon – astmatik hava yollarında hiperemide artış • Gevşek postkapiller venüllere kan akımında artış – hava yolu ödeminde artış • Pulmoner damarlarda vazodilatasyon - V/Q dengesizliği • Artmış mukus sekresyonu

  8. Zararlı etkileri • Astımdaki eozinofilik inflamasyon IL-4 ve IL-5 salgılayan Th2 hücrelerce regüle edilir. Th1 ise salgıladığı interferon gama ile Th2 hücrelerin proliferasyonunu baskılar. • NO Th1’i inhibe ederek dolaylı yoldan Th2 lenfositlerin sekresyonunu artırarak inflamasyona katkıda bulunur

  9. eNO (FeNO) • İlk olarak 1991 yılında 3 - 20 ppb seviyesinde chemiluminescence analizi ile saptandı • Gustafsson LE et al. Biochem Biophys Res Commun 1991 Dec 16;181(2):852-7 FeNO ölçmenin yararları • Kortikosteroid kullanmayan astım hastalarında doğru tanının konması • Kronik öksürük ayırıcı tanısı • Egzersize bağlı bronkokonstriksiyon-astım • KOAH – astım ayrımı • Astım, KOAH veya nonspesifik solunumsal semptomları olan olgularda uygun kortikosteroid yanıtının gösterilmesi • Astım kontrolünün ve sürdürülmesinin sağlanması • Astım atağının öngörülmesi • Astım tedavisinin monitorizasyonu

  10. NO düşük (< 5ppb) hava inhalasyonu • Ekspratuar dirence karşı ekshalasyon • Akım hızı 50 mL/s (1999 ATS statement) Oral alım x 2 saat önce Kafein alımı yok Bronkodilatör x 6 saat ATS/ERS FeNO ölçüm Klavuzu ATS & ERS FeNO GUIDELINES American Thoracic Society, European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(8):912-930.

  11. EKSHALE NO ÖLÇÜMÜ  • online • offline • Ekspratuar akım (50ml/s) • Nazal NO kontaminasyonun önlenmesi (belli bir dirence karşı tek ekshalasyon)

  12. Dirence karşı ekshalasyon ile yumuşak damağın kapanması ve nazal kontaminasyonun önlenmesi amaçlanmakta. Aynı anda CO2 ölçümü ekshale gazın kaynağını göstermekte eNO başlangıçta üst hava yollarında sentezlenen yüksek NO nedeniyle pik yapar ve daha sonra plato çizer Smith AD and Taylor DR. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2005, 5:49–56

  13. FENO’nun akım hızı bağımlılığı Silkoff et al., AJRCCM 1997

  14. Farmakolojik Papaverin Oxymetazoline Sodium nitroprusside L-arginine ACE inhibitörleri (enalapril) Fizyolojik ve işlemsel Arginine alımı, nitrit/nitrat’dan zengin besinler Çevresel ve mesleksel Hava kirliliği (NO, ozon) Cep telefonlarını oluşturduğu elektromanyetik alan (nazal NO) Enfeksiyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonları Farmakolojik Oxymetazoline NOS inhibitörleri Fizyolojik ve işlemsel Tekrarlanan spirometri Fiziksel egzersiz Menstrüel siklus Balgam varlığı Vucut ısı düşüşü Alışkanlık Sigara Alkol alımı Ekshale NO Ölçümünü etkileyen faktörler

  15. REFERANS DEĞERLER • 1131 hiç sigara içmemiş sağlıklı denek • FENO oturur pozisyonda ölçülüyor (NIOX:Aerocrine AB; Sockholm, Sweden) • Akım hızı 50 ml/s • Tüm grupta FENOgeometrik ortalaması 16.6 ppb (95% RI, 5.87 to 47.14) • FENO nonatopiklerle karşılaştırıldığında atopiklerde daha yüksek saptanıyor; sırasıyla 18.8 ppb (95% RI, 6.03 to 58.74) 16.0 ppb (95% RI, 5.91 to 58.76). • Benzer boy ve yaşta FENO cinsiyet farkı göstermiyor

  16. FENO boy ve yaşla değişiyor Boy ve yaşa göre üst limitler 24.0 ile 54.0 ppb arasında değişiyor.

  17. Ekshale nitrik oksit için referans değerler (reveno çalışması) • Amaç erişkinlerde FENO referans değerlerini saptamak • FENO sigara içmeyen normal spirometreli 204 sağlıklı kişide ölçülüyor • Ana sonuç: erkek ve bayanlarda anlamlı fark. 50 ml/s akım hızında FENO erkeklerde 2.6 ile 28.8 ppb arasında, bayanlarda 1.6 ile 21.5 ppb arasında saptanıyor. Oliveri M et al. Respir Res. 2006;7:94.

  18. male 14 female * 12 10 FENO ppb *p<0.01 **p<0.001 8 ** 6 4 ** 2 50 100 150 200 Akım ml/s Cinsiyet farkının eNO’ya etkisiN= 204 sağlıklı sigara içmeyen sağlıklı erişkin Oliveri M et al. Respir Res. 2006;7:94. *

  19. Toplum çalışmalarında FENO için referans değerler ve üst limitler • FeNO çok değişken. • Erişkinlerde, yaş – FENO ilişkisi çok açık değil. • Çocuklarda, yaş – FENO arasında pozitif korelasyon • Buchvald ve ark. FeNO’nun 15 ppb ile 25 ppb arasında değiştiğini ve her yıl için 1 ppb arttığını göstermişler • Cinsiyet • Akut ve kronik sigara içimi • Üst solunum yolu enfeksiyonları Hashir Majid. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2010, 16:42–47

  20. Hava yolu hastalığı olan olgularda FENO değerlerinin yorumlanması Thorax 2006

  21. eNO - Astım • Yaygın olarak araştırılan belirteç. • Noninvaziv • Tekrarlanabilir • Hastalık aktivitesini gösteren diğer belirteçlerle korele • Balgam eozinofil sayısı • Hava yolu aşırı duyarlılığı • Bronkodilatör yanıt • Astım semptomları

  22. Astım • eNO artışı bir çok çalışmada gösterilmiştir. Kharitonov SA. Lancet 1994;343:133–135 Persson MG. Lancet 1994;343:146–147.

  23. Astım yönetiminde FENO ölçümünün yararlarının kanıt dereceleri Kısaltmalar: QOL yaşam kalitesi. Kanıt dereceleri: : 5: 10 yayın; 4: 6–9 yayın; 3: 3–5 yayın; 2: 1–2 yayın; 0: yayın yok. ATS Workshop Proceedings: Exhaled Nitric Oxide and Nitric Oxide Oxidative Metabolism in Exhaled Breath Condensate. Proc Am Thorac Soc Vol 3. pp 131–145, 2006

  24. Gelecekteki olası astımın öngörülmesi • eNO – astımın “subklinik” formlarının saptanması (normal akciğer fonksiyonları, negatif bronkodilatör testler ve artmış balgam eozinofilik katyonik protein konsantrasyonları) • Hava yolu inflamasyonunun erken tanısı- kortikosteroidle tedavi – klinik olarak manifest astımın önlenmesi

  25. Gelecekteki olası astımın öngörülmesi • Bu yüksek risk grubunda eNO ve PC20 testlerinin birleştirilmesi allerjik astımın saptanmasında daha spesifiktir. • Bu durum Norveç’te 8000 erişkinle yapılan bir çalışmada incelendi. • NO ölçümü bu tür geniş popülasyonların taranmasında maliyet etkin olabilir.

  26. Amaç: AHR ve eNO birlikte veya ayrı ayrı ölçüldüğünde astmatik ve sağlıklı kişileri ayırmada yararlı olabilir mi? • 8,571 erişkin • Polen, hayvan veya ev tozlarına maruz kaldığında astım semptomları tanımlayanların oranı %7.8 (şüpheli astım grubu) iken %56’sında astım veya allerjik semptom saptanmamış (kontrol grubu). • Bu gruplardan sırasıyla 151 ve 213 erişkin allerji taraması, eNO ve metakolinle bronş provakasyon testlerine tabi tutulmuş. Eur Respir J 2000; 15: 849±855

  27. Eur Respir J 2000; 15: 849±855 Atopik ve nonatopiklerde eNO a) 131 astım şüphesi olan b) 187 kontrol. Geometrik ortalama: atopik astımlılar, 11.7 ppb; nonatopik astımlıar, 5.6 ppb; atopik kontrol vakaları, 6.4 ppb; nonatopik kontrol vakaları, 5.3 ppb.

  28. Eur Respir J 2000; 15: 849±855 ENO ve DDR (dose response ratio to methacholine) pozitif korelasyon gösterdi. (r=0.41, p<0.001). ENO nonatopiklere göre atopiklerde anlamlı yüksek saptandı (sırasıyla 11.7 ppb ve 5.6 ppb, p<0.001). AHR pozitif olan ve atopisi olan olgularda en yüksek ENO elde edildi (14.2 ppb). Sonuç olarak; tek başına ENO ölçümü astım tanısı için toplum taramalarında yeterli değil, bunun AHR ile birlikte ölçülmesi allerjik astım tanısı için oldukça spesifiktir.

  29. Astımlı erişkinlerde alveoler NO: Distal akciğer inflamasyonunun kanıtı Berry M et al. Eur. Respir J. 2005; 25: 986-991

  30. *** 20 *** 15 NS Alveoler NO konsantrasyonu ppb 10 5 0 Refrakterastım Hafif-ortaasım Normal Astımlı erişkinlerde alveoler NO: Distal akciğer inflamasyonunun kanıtı ENO, 10, 30, 50, 100 ve 200 mLs-1 akım hızlarında ölçümler yapıldı. CE=CWx(1-exp(-DNO/V))+CALVxexp(-DNO/V) steroid naive sadece inhale steroid kullananlar oral ve inhaler steroid tedavisi Berry M et al. Eur. Respir J. 2005; 25: 986-991 ***p,0.001; NS: Non-significant.

  31. 1 10 ppb Akım hızı = 50 mL/s 0.9 0.8 0.7 0.6 Sensitivite 0.5 FENO 0.4 ∆ Rre5%pred 0.3 FENOROC özellikleri: Sensitivite %86 Specifite: %92 ∆ Xre5%pred 0.2 0.1 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1-spesifite Olası astımı olan hastalarda FeNO, akciğer fonksiyon testlerinden üstün Malmberg LP et al. Thorax. 2003;58(6):494-499.

  32. Sensitivite Specifite Pozitif Predictif değer Negatif Predictif değer (%) (%) (%) (%) Peak flow’da steroidle >%15 artış 24 100 100 69 Steroidle FEV1 artışı >%15 12 100 100 66 FEV1 < beklenenin %80’i 29 100 100 71 FEV1/FVC < %70 35 100 100 73 Balgam eozinofil sayısı > %3 86 88 80 92 FENO50 >20 ppb 88 79 70 92 Mevcut tanı testlerinin etkinlikleri * Adapted from: Smith AD et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(4):473-478.

  33. Atopi • Atopi erişkinlerde eNO’yu etkiler mi? • Kısa etkili bronkodilatör ve inhale steroid (0 - 4000 mg/gün) alan 28 astımlı (ortalama FEV1 %85.7) • Birinci gün: FEV1, eNO ve histamin challenge. • İkinci gün: eNO, total IgE ve skin-prick test • eNO ile total IgE arasında (r : 0.43, p = 0.02) ve pozitif cilt testlerinin sayısı arasında pozitif korelasyon (p = 0.002) saptanmış. • eNO ve FEV1 veya PD20 arasında anlamlı korelasyon saptanmamış. • eNO ile steroid kullanan veya kullanmayan gruplarda korelasyon saptanmış • Buradan şu sonuç çıkarılabilir: astımlılarda artmış eNO ağırlıklı olarak atopi bulgusu oalarak değerlendirilebilir.

  34. P<.001 R= 0.52 100 30 10 3 1 0.3 0.1 0.1 0.3 1 3 10 30 Ekshale NO konsantrasyonu (ppb) Erkek Kadın Ekshale NO ile Eozinofilik hava yolu inflamasyonu arasındaki ilişki 1.00 8.3 ppb 0.75 0.50 Sensitivite Akım hızı: 250 ml/s Balgam eozinofil sayısı (%) 0.25 0.00 0.0 0.25 0.5 0.75 1.0 1-Specifite 100 • eNO: 8.3 ppb (250 ml/sec) değerinde balgam eozinofil sayısı >%3 saptandığında sensitivite %71 ve spesifite %72 saptanmış. • eNO noninvaziv bir yöntem olarak hava yolu inflamasyonunu değerlendirmede kullanılan diğer testler kadar değerli. Berry MA et al. Clin Exp Allergy. 2005;35(9):1175-1179.

  35. Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 231–237, 2007 • Hipotez: kortikosteroid dozunun ayarlanması için FeNO’nun kullanılmasıyla daha etkili steroid tedavisi ve daha az atak sağlanabilir. • Ölçümler ve sonuçlar: Tahmin edilen ortalama (SD) atak sıklığı FENO grubunda 0.33 (0.69) /hasta/yıl iken kontrol grubunda 0.42 (0.79) (ortalama fark %21; %95 güvenlik aralığı [CI], %57’ye 43; p 0.43). • Çalışma sonundaki günlük inhale steroid dozu FENO grubunda daha düşük saptanmış (557 vs. 895 g; ort. fark 338 g; %95 CI, 640’a 37; p 0.028).

  36. GP: general practitioner; JACS: Juniper asthma control questionnaire; PC20: methacholine challenge test; SPT: skin prick tests; Sputum: induced sputum differential cell count.

  37. FENO grubu, dolu çember;kontrol grubu, açık çember.

  38. Kümülatif atak sayıları Kontrol (kesik çizgil) ve FENO (koyu çizgi) • FENO 26ppb ve eozinofil %3 cutoff değerleri alındığında FENO grubunda eozifil saysının daha az saptandığı görülüyor • FENO grubu, dolu çember;kontrol grubu, açık çember.

  39. P=.27 P=.24 P=.91 P=.36 P=.003 P=.003 1.2 750 1.0 500 0.8 Atak oranları (hasta sayısı/y) Fluticasone dose (mcg/day) 0.6 250 0.4 0.2 0.0 0.0 End of phase 2 (final visit) Study entry End of phase 1 (optimal dose) Total Minor Major Ataklar FENO grubu Kontrol grubu Tek kör, plasebo-kontrollü çalışma. Düzenli inhale steroid kullanan 97 hastada doz ayarlaması geleneksel yöntemle veya FENO takibiyle iki fazlı olarak çalışıldı. Optimal doz ayarlandıktan sonra (Faz 1), hastalar 1 yıl takip edildi (Faz 2). Primer sonlanım: atak sıklığı; sekonder sonlanım: ortalama günlük inhale steroid dozu. FENO ICS dozunu ayarlamada kullanılabilir Akım hızı = 250 mL/s * Smith AD et al. N Eng J Med. 2005;352(21):2163-2173.

  40. 40 çocuk (21 erkek) (ort.yaş 12.2)- ort. 400 mg budesonid veya eşiti. • FENO: steroid kesildikte -2, 0, 2, 4, 12 ve 24 hafta sonra • Relaps tanımı: • Ayda 1’den fazla atak veya • En az iki hafta haftada 4 günden fazla beta agonist ihtiyacı duyma veya • diurnal PEF değişkenliği >%20. • 9 çocukta relaps • FENO: 4 haftada relapsı göstermede en yüksek sensitivite (%71) ve spesifite (%93) 49 ppb FENOdeğerinde elde edildi.

  41. 1.00 49 ppb 0.75 FENO 24 FENO 7 FENO 49 0.50 Sensitivite FENO 58 0.25 0.00 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1-Specifite FENO ICS kesildikten sonraki relapsın göstergesi olabilirFENO > 49 ppb değeri steroid kesildikten 4 hafta sonra astım relapsı yüksek olasılıkla göstermekte Sensitivite: 71% Specifite: 93% Flow rate = 50 mL/s Pijnenburg MW et al. Thorax. 2005;60(3):215-218.

  42. ENO astımda KOAH’dan anlamlı oranda yüksek (A) and (B): Photomicrographs showing bronchial biopsy specimens immunostained with anti–EG-2 (eosinophil cationic protein) from a patient with fixed airflow obstruction and a history of COPD (A) and from a patient with fixed airflow obstruction and a history of asthma (B). ** Fabbri LM et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(3):418-424.

  43. KOAH ve eNO • Astımdan düşük (sigara içen veya içmeyen) – normalden farklı değil • Sigara içimi – eNOS downregulasyonu • Artmış oksidatif stres nedeniyle NO’nun peroksinitrite dönüşerek harcanması • unstabil KOAH – stabile göre yüksek NO

  44. KOAH ve eNO • Alevlenmelerde NO artışı • Pulmoner hipertansiyon – kor pulmonale – bozulmuş endotelial NO salınımı - düşük eNO • Steroide iyi yanıt alınan KOAH hastalarında (muhtemelen eşlik eden astımı olan vakalar) artmış eNO. • eNO hangi KAOH hastasının steroide yanıt vereceğini saptamada kullanılabilir

  45. eNO in COPD Paredi P. Am J Respir Crit Care Med Vol 162. pp 369–373, 2000

  46. Sigara - eNO • Grup A steroid (-) sigara içmeyen astımlılar, • Grup B steroid (+) sigara içmeyen astımlılar, • Grup C steroid (-) sigara içen astımlılar, • Grup D sigara içmeyen sağlıklı gönüllüler • Grup E sigara içen sağlıklı gönüllüler • Anlamlı: * p , 0.05, • ** p , 0.01, *** p , 0.001. CHEST 1999; 116:59–64)

  47. Sigara - eNO Grup A steroid (-) sigara içmeyen astımlılar, p , 0.05; Grup B steroid (+) sigara içmeyen astımlılar; NS; Grup C steroid (-) sigara içen astımlılar; NS; CHEST 1999; 116:59–64)

More Related