Kalciumantagonistával az atherosclerosis ellen

1. Kalciumantagonistával az atherosclerosis ellen Kékes Ede 2005 október

2. Összefüggés hypertonia és atherosclerosis között Hypertonia Fokozott turbulans áramlás (elsősorban a bifurkációs pontoknál) A magas vérnyomás mechanikai stress hatása Endotel károsodás Az atheromás folyamatok megjelenésének esélye megnőtt Vasoconstriktiv anyagok kiáramlása Fokozott permeabilitás lipidek és szabad oxi gyökök számára Zanchetti, 1992

3. Az endothel szerv Oxidativ stress érvényesülése Renin Ang I Ang II TGF Throm ADP Ach Bradykinin Ach NA 5-HT nyiróerő Ang I ANG II proendothelin cikloxigenase L-arginin Ang. II ET -1 TXA2 PGH2 O2 EDRF = NO PGI2 NADH/NADPH oxidase nicotin-amid denucleotida receptorok SIMA IZOMSEJTEK

4. Az erekben kialakuló atheromás folyamat Circulating monocytes Monocytes Oxygen free radicals Native LDL Native LDL Endothelial injury Endothelium Endothelial cells Macrophages - Resident monocyte/ macrophage Foam cells Szabad o2 gyökök Macrophages Free radicals simaizomsejt Oxidatively modified LDL Oxidatively modified LDL Foam cell OxidisedLDL Soma et al., 1994

5. Az ereken belül kialakuló atheromás plakk kialakulása Atherosclerotikus folyamat TNFalfa Hürliman D., Ruschitzka F., Lüscher TFThe relation ship between the endothelium and the vessel wall Eur. Heart J. 2002 4/ S A 1-7

7. Védő matrix kialakulása

8. Az atheromás plakk kialakulásában szerepet játszó tényezők • A makrofágok és az endothel sejtek fokozott mértékben veszik fel az LDL molekulákat és zajlik az LDL koleszterin oxidált formájának kialakulása • Vascular gyulladásos jelenségek: - production of pro-inflammatory genes (IL6, TNFa, MCP1) - adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1) - macrophage, monocyte átalakulás (VEGF) • Matrix degradation (increased matrix-metalloproteinases) • Fibrinolytic egyensúly megbomlása • Szabad oxigyökök keletkezése , mely endothel diszfunkcióhoz vezet

9. Az ischemiás szivbetegség kialakulásának útja angina ritmuszavar kamrafunkció romlás

10. Melyek azok a tényezők, amelyek elősegitik az endotheliális diszfunkció kialakulását? Hypertonia Diabetes mellitus Dohányzás Dyslipidemia

11. Normális egyénben acethylcholin vasodilatáció Hypertoniás egyénben csökkent vasodilatáció Coronaria betegségben vasoconstrikció Gyógyszeres behatások Megfordul a reakció újra vasodilatáció alakul ki ACE inhibitorok Calcium antagonisták quinalapril, perindopril, ram ipril amlodipin, lacidipin, lercanidipin

12. atheroszklerotikus plakk(1,3mm 4,0mm) intima-média vastagodás(1,0mm 1,3mm) egészséges érfal (intima-média vastagság < 1mm) Hány hypertoniás beteget érint az atherosclerosis? Szinte minden hypertoniás betegnek van atheroszklerotikus érelváltozása! Előzetesen várt eredmény 1965 beteg adatainak feldolgozása után kapott 82,6% 15-25% 20-30% 1,4% 16% 40-50% Zanchetti A. et al.: J. Hypertension. 13 (Suppl. 4): 535-539 (1995)

13. A kóros folyamat befolyásolása ACE inhibitorok statinok Makrofag aktiváció/ Habsejt kialakulás LDL koleszterin oxidáció Calcium antagonisták Antioxidánsok Vascularis simaizom sejt migráció Thrombocyta aggregáció Gaviraghi et al., 1998

14. A kálciumantagonisták antiatherogén tulajdonságai 1./ Gátolják a monocyta adhaesiot 2./ Csökkentik a nővekedési faktorok kiáramlását 3./ Gátolják a simaizom proliferációt 4./ Védő hatást fejtenek ki a lipid peroxidációval szemben (antioxidáns hatás) 5./ Csökkentik a thrombocyta cytosol Ca2 szintet 6./ Fokozzák a NO kiáramlást. Haller H., Cosentino F., Lüscher TF. Endothelial dysfunction- Hypertension-atherosclerosis Drugs 2002. 3:311-323

15. Specifikus hatásokaz intima-media vastagság befolyásolása A vascularis remodelling-re gyakorolt hatás

16. EEM pozitiv remodelling negativ remodelling érlumen Normális érszakasz kóros érszakasz Vascularis remodelling Az érfal struktúra átalakulása az atherosclerosis hatására

17. Korreláció a CV megbetegedések és a carotis falvastagsága között 1 5 1 4 1 3 cardiovascularis megbetegedésekprevalenciája (%) 1 2 1 1 1 0 9 8 1 2 3 4 Burke et al, 1995 (vékony) (vastag) a teljes carotis artéria-fal vastagsága negyedekben

18. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 Korrelláció a myocardialis infarctus ill. stroke és a carotis artériafal-vastagsága között 40.9 Myocardialis infarction vagy stroke előfordulása 1000 betegévre számítva 22.2 18.4 13.6 7.8 Az intima-media vastagság negyedekben

19. A carotis intima media vastagság (IMT), mint CV rizikófaktor IMT, mint endothel funkció marker AMI, stroke és HH Kumulativ eseménymentesség %-ban O’Leary et al. N. Engl. J. Med. 340: 14-22

20. Klinikai tanulmányok a CAA-k kedvező hatására INTACT 425 IHD nifedipin 3 év új lésiók kialakulása csökkent MIDAS 883 hypertonia carotis IMT vizsgálat isradipin nem eredményes VHAS verapamil/chlorthalidon 1414 hypertonia IMT vizsgálat az atheromás elváltozások a verapamil csoportban kisebb méretűek voltak PREVENT 825 amlodipin IHD coronaria vizsgálat + carotis IMT vizsgálat pozitiv MHIS 383 nicardipin coronaria enyhe lézio esetén progresszió lassulás CAPERES 635 amlodipin IHD PTCA coronarográfia lumenátmérő mérés pozitiv klinikai effektus ELSA 2258 lacidipin /atenolol carotis IMT mérés pozitiv eredmény INSIGHT substudy nifedipin GITS carotis IMT mérés pozitiv

21. INSIGHT résztanulmány Carotis UH vizsgálat n=439 4 éves megfigyelés IMT változás kezelés alatt Érlumen változás kezelés alatt Diuret nifGITS Nem változott GITS-re Minimálisan csökkent GITS-re Simon A. Gariépy J. Moyse D., Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001, 103: 2949-2954

22. PREVENT vascularis végpont 825 igazolt IHD 3 éves megfigyelés CAROTIS B-mód ultrahang intima-media vastagság CORONARIA quantitativ angiographia lumen átmérő 0.10 0.05 Átlagos változás (mm) 0.00 -0.05 P=0,007 Amlodipin - Placebo -0.10 P=NS • . Bertram P., Byington RP., Furberg C.D et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT Circulation 2000, 102: 1503-1510

23. PREVENT Coronaria lumenátmérő változás a stenosis nagysága függvényében 825 IHD 3 év Minimális lumenátmérő változás (mm) Mancini GB., Miller ME., Evans GW. Et al. SA Evaluation of vascular effec of Norvasc .Am.J Cardiol. 2002, 89: Jun 15

24. CAMELOT/NORMALISE- vizsgálat (2004) céljai amlodipin gátolja az új atherosclerotikus léziók keletkezését vagy a meglévők progresszióját? • IVUS vizsgálat eredménye igazolta, hogy a NORVASC bizonyítottan lassítja az atherosclerosis progresszióját • A NORMALISE vizsgálat IVUS-szal igazolta, hogy azon betegekben, akiknél a kiindulási SBP magasabb volt az átlagnál (n=135), az athero-scleroticus plakk progressziója szignifikánsan lassult a placebóhoz képest Nissen et al.: JAMA 2004. november 10. Effect of Anti-Hypertensive Agents on Cardiovascular Events in Patients with Coronary Disease and Normal Blood Pressure

25. A lacidipin antiatherosclerotikus tulajdonságai. Experimentális adatok • A lacidicin kedvező tulajdonságait számos vizsgálatban igazolták • A lacidipin hypertoniás patkányok retina ereiben kivédte az arteriola károsodás kialakulását1 • A lacidipine (3 mg/kg/day) csökkentette a carotis intima/media hyperplasiát megközelitően 50% -al hypercholesterolaemic nyulakon2 • A lacidipine (0.3 mg/kg/day p.o.) gátoljazsir streak formation in hypercholesterolaemic Golden Syrian hamsters3 • A lacidipine gátolja a macrofágok metalloproteináz secretiojátEz összefügg az atheromás plakk stabilizációjával 1Cristofori et al., 1991; 2Soma et al.,1994; 3Cristofori et al., 2000; 4Bellosta et al., 2001

26. A lacidipin antiatherosclerotikus tulajdonságai. Experimentális adatok • Lacidipine képes megakadályozni az endothelium függő vasodilatáció romlását1 • A lacidipin a leghatásosabban képes a TNF alfa stimulációra kialakuló endotheliális adhaesios molekulák (ICAM,VCAM, E selectin) expersszióját gátolni2 • Lacidipine (3.0 mg/kg/day) csökkenti az atherosclerotikus lesiokat az aorta falában3 1Krenek et al., 2001; 2Cominacini et al., 1999; 3Cristofori et al., 2000

27. Endothelial activation by ox-LDL E-selectin P-selectin TNF-alfa lacidipin ICAM-1/ VCAM-1 ETc endothelium Ox-LDL Cytokines CCR2 MCP-1 MCSF C5a lacidipin Chemotactic transmigration Apo E KO mice SRA-1 CD36 Foam cells Recruitment of monocytes and T-Cells

28. Matrix synthesis Matrix degradation Collagen endothelial cells Metallo- proteinases + fibrouscap Elastin Simaizom sejtek Peptides, amino acids Amino acids INF- TGF-ß Ang II, IL-6 - TNF- M-CSF MCP-1 etc. INF- T-lymphocyte Foam-cell INF- = Interferon- + + + ACE Atheromás plakk lacidipin Fig. adapt. From Libby, Circulation 1995;91

29. A lacidipin antioxidáns hatása az endothel diszfunkcióra hypertoniás egyénekben • Az endothel diszfunkció és a csökkent NO dependens vasodilatáció az atherogenesis egyik kulcsa • Essenciális hypertoniában csökken az endothel dependens vasodilatáció • Lacidipine (4–6 mg/day) megnőveli az endothel dependens vasodilatációt • Az oxidativ stress markereit csökkenti a lacidipin • A lacidipin antioxidáns effektusa döntő az endothel dependens vasodilatáció nővelésében • endothelin szintézis gátlása Taddei et al., 2001

30. Normális egyénben acethylcholin vasodilatáció Hypertoniás egyénben csökkent vasodilatáció Coronaria betegségben vasoconstrikció Gyógyszeres behatások Megfordul a reakció újra vasodilatáció alakul ki ACE inhibitorok Calcium antagonisták nifedipin, amlodipin,lacidipin

31. A vascularis tonus szabályzása lacidipin lacidipin Ca2+ Kékes E. Endothelium-endotheliális dysfunctio-ischemiás szivbetegség. Medicus Anonymus 2001/9: 37-,41

32. Effect of antihypertensive treatment oncarotid vascular abnormalities in hypertensives Lacidipine HydrochlorothiazideParameter Basal 12 hó Basal 12 hó Mean BP Hgmm122 106** 122 105** Carotid blood flow383 ± 16 411 ± 16** 361 ± 15 347 ± 13 (ml/min) Arterial compliance0.81 1.21* 0.94 1.10 (cm/dyne) Vascular resistance136 95** 116 100 (mmHg.min/ml) Carotid diameter (cm)0.70 0.73* 0.68 0.67 Intima-media 1.11 ± 1.4 1.13 ± 1.5 1.15 ± 0.15 1.21 ± .17thickness (mm) Pompeo et al , 1996

33. ELSA:Megbizható bizonyiték az atheromás folyamat visszaszoritására hypertoniás betegekben 2334 beteg lacidipin-atenolol Carotis IMT vizsgálat 4.5 év • Major inclusion criteria • Aged 45–75 years • Systolic and diastolic blood pressure of 150–210 mmHg and 95–115 mmHg, respectively • Readable ultrasound carotid artery scan with maximum intima-media thickness (IMT) < 4.0 mm • Major exclusion criteria • Fasting serum cholesterol > 320 mg/dL • Insulin-dependent diabetes mellitus • Myocardial infarction (within previous 12 months) • Stroke (within previous 6 months) • Previous carotid endarterectomy

34. ELSA vizsgálat Titration Run-in Trial phases Maintenance Months -1 0 1 3 6 12 18 24 30 36 42 48 5–9 days 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Follow up Visits 25mg HCTZ (if required) 12.5mg 6mg Lacidipine 4mg Placebo Medication Atenolol 50mg 100mg HCTZ (if required) 12.5mg 25mg Measurements Clinical examination Blood pressure B-mode ultrasound & arterial blood pressure monitoring Zanchetti, 1996

35. Measurement of IMT and CBMmax • The primary endpoint for IMT measurement in the ELSA trial is CBMmax. This is defined as the mean of the maximum IMT of the four far walls of the carotid bifurcation and distal common carotid artery External carotid Internal carotid Stratification Location Plaque: 1.3 mm Internal Bifurcation Thickening: 1.0, <1.3 mm Common Normal: <1.0 mm Common carotid Zanchetti et al., 1998

36. Vizsgálati végpontok • Primary végpont • A lacidipin és az atenolol hatás összehasonlitása a carotis IMT nagyságáraplaques • Másodlagos végpontok • A carotis rendszerben észlelt atheromás plakkok nővekvő vagy csökkenő számának százalékos előfordulása • Változás a maximális IMT ban

37. Kezelés okozta változás:év/mmCarotid wall CBMmax CBMmax: Final vs. baseline scan Szignifikánsan lassabb progresszió 0.06 0.05 0.04 Atenolol Mean change (mm/year) 0.03 Lacidipine 0.02 0.01 0 ITT Completers Ratio of mean changes (95% CI) ITT Befejezett 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 In favour of lacidipine In favour of atenolol

38. Kezelés eredményezte változás a carotis communis és a bifurkáció szakaszban Mmax changes in common carotid (CC) and carotid bifurcation (CB) with lacidipine compared with atenolol (repeated measurements model) P-values Treatment Time Baseline Mmax CC < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 ITT CB = 0.0085 < 0.0001 < 0.0001 CC < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 Befejezettek CB = 0.0013 < 0.0001 < 0.0001 -0.05 -0.04 -0.03 -0.02 -0.01 0 +0.01 Lacidipine jobb Atenolol better Mindkét helyen a változás mérete kedvezőbb az atenololhoz képest

39. 1 20 123 515 220 50 8 144 515 278 3 18 170 525 194 34 3 191 525 231 A carotis plakkok előfordulásának változása Changes in number of carotid plaques per patient from baseline to end of study with lacidipine and atenolol 60 Atenolol 50 Lacidipine 40 % of patients 30 20 10 0 -3 -2 -1 0 +1 +2 +3 Less No change More Change in number of plaques Atenolol (N = 937) Lacidipine (N = 947)

40. A klinikai eseményekre gyakorolt hatás Relative risk of adverse events in lacidipine- and atenolol-treated patients Events (N) Relative risk (95% CI) Atenolol Lacidipine Myocardial infarction 17 18 Stroke 14 9 Major CV events 33 27 CV death 8 4 All death 17 13 Hospitalised angina 11 17 Other minor CV events 30 27 All serious AEs 201 186 0.1 0.2 0.3 0.5 1.0 2.0 4.0 Lacidipine better Atenolol better

41. ELSA eredmények • A lacidipin lassitja hypertoniás betegekben a carotis IMT nővekedést • A négy éves progresszió csökkenés • 0.0227 mm (ITT population) • 0.0281 mm (Completers population) • Az éves carotis IMT progressziós ráta 40-60%-al csökkent • 31 %-ban következett be az előzetesen meglévő plakkok regressziója

42. Az ELSA klinikai értéke • A stroke, vagy coronaria esemény rizikója progressziv módon nő a carotis IMT nővekedésével • A carotis plakk jelenléte 3x szorosre emeli a myocardialis infarctus megjelenését 5 éven belül • A lacidipin kedvező hatása a carotis IMT-re csökkenti az 5 éves coronaria, stroke rizikót 1Hodis et al., 1998; 2Salonen & Salonen, 1993; 3Bots et al., 1997; 4Chambless et al., 2000

43. A calcium antagonisták képesek befolyásolni az atherosclerosis progresszióját hypertoniás betegekben

44. Köszönöm figyelmüket