Dr.Murat ZOR Doç.Dr.Serdar GÖKTAŞ

1. Dr.Murat ZOR Doç.Dr.Serdar GÖKTAŞ

2. Kanıt Seviyeleri

4. Epidemiyoloji • Her yıl avrupada 2.6 milyon yeni hasta olduğu tahmin edilmekte. • Avrupada tüm erkek kanserlerinde %11 lik dilime sahip • Kanserden ölümlerin %9 undan sorumlu

5. Risk faktörleri • Pek açık değil • En önemlisi heredite: 1. derece akraba riski en az 2 kat artırır • Coğrafik özellikler göstermekte: ABD ve kuzey avrupada insidans yüksek, güney doğu asyada düşük. Ancak japon Havaiye yerleşirse risk artmakta, californiyaya giderse risk dahada artmakta. • Egzojen faktörler önemli: • Özellikle yüksek hayvansal yağlı beslenme • Diğerleri düşük E vitamini, selenyum, güneş ışığına az maruziyet. Muhtemel D vitamini sentezi nedeniyle

6. Tarama ve Erken Teşhis • PSA ile beraber DRM tarama ve erken teşhis için değerli. (level of evidence: 3).

7. Tanı • Prostat kanserinin tanısında temel tanı araçları DRM, PSA serum konsantrasyonları ve transrektal ultrasonografidir (TRUS). • Tanı operatif olarak, biyopsi ile alınan prostat dokusunda veya iğne aspirasyonu ile elde edilen materyalde adenokarsinoma varlığı ile

8. DRE • Prostat kanserlerinin büyük çoğunluğu periferal zon yerleşimlidir ve 0.2 ml’den büyük hacimli ise DRM ile tespit edilebilir. • Pozitif DRM olan hastada prostat ca gelişme riski esasen PSA değerlerine bağlıdır.

9. PSA-1 • PSA kallikrein yapılı bir serin proteazdır ve prostatik epitelyal hücrelerden salınır. • Pratik olarak bakıldığında organ spesifik olmakla beraber kanser spesifik değildir ve BPH, prostatit gibi bazı benign durumlarda da serum seviyeleri artabilir.

10. PSA-2 • PSA nın çeşitli modifikasyonları PCa tanısında kullanılmak üzere geliştirilmiştir. • PSA dansitesi • Yaş spesifik referans aralığı • PSA velositesi • PSA doubling time • Bir konsensus oluşmamasına rağmen, hepsi PCa ile benign durumları ayırmada kullanılabilen modifikasyonlardır. Özellikle PSA 4-10 ng/mL arasında olan olgularda.

11. TRUS • TRUS da klasik PCa görüntüsü periferal zonda hipoekoik bir nodüldür. Ancak bütün hastalarda görülmeyebilir. • Çoğu kanser izoekoiktir ve ancak biopsi ile tespit edilebilir. • TRUS un PCa tanısında 2 önemli rolü vardır. 1. Malignite şüpheli lezyonları tespit etmek 2. Prostat biyopsisinin etkinliğini artırmak

12. PROSTAT BİOPSİSİ • Ultrasound-eşliğinde transrektal 18G core biyopsi histolojik materyal elde etmek için standart yöntemdir. • Antibiyotik profilaksisi düşük komplikasyon riski ile multiple odaktan biopsi alınmasına yardımcı olur. • Yüksek PSA seviyesi olan ve palpabl nodülü olan hastalarda lezyonda biyopsi yapılabilir. • Hedefe yönelik biyopsiler ile sistemik biyopsiler benzer kanser yakalama oranlarına sahiptir. • Biyopsi alınan kor sayısı azaldıkça kanser yakalama oranları da azalmaktadır. • Periprostatik lokal anestezik uygulamaları, işlemin uygulanması kolaylaştırmak suretiyle etkinliği ve komplikasyonları azaltmaktadır. (level of evidence:1a)

13. PROSTAT BİOPSİSİ • PCa tespiti için standardize edilmiş bir biyopsi sayısı olmamakla beraber sıklıkla 6 kadran biyopsi kullanılmaktadır. • Elde edilen biyopsi materyalleri, PCa nin en sık yerleşim yeri olan periferal zonun posterolateral yüzünden alınır. • Tekrarlayan biyopsiler • İlk biyopsi negatifse (ikinci biopsi %10-35) • High-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) veya atypical small acinar proliferasyon (ASAP) varlığında ( %50-100 konkomitant kanser) • Günümüzde rebiyopsi gerekliliğini ortadan kaldıracak bir primer biyopsi yöntemi bulunmamaktadır.

14. Evreleme • Primer olarak PCa’nin yayılımının değerlendirilmesi DRM, PSA seviyeleri ve kemik sintigrafisi ile yapılır. • BT/MRI ve akciğer filmi yardımcı tekniklerdir ve spesifik durumlarda değerlendirilir.

15. TNM Klasifikasyon Sistemi (T) TX Primer tümörün değerlendirilememesi T0 Primer tümöre ait bulgu yok T1 Klinik olarak tespit edilemeyen tümör (palpe edilemeyen ve görüntülenemeyen) T1a Tümörün, TUR ile rezeke edilen materyalin %5'inden daha azında bulunması T1b Tümörün, TUR ile rezeke edilen materyalin %5'inden daha fazlasında bulunması T1c Serum PSA yüksekliğine bağlı TRUS-biyopsi ile tespit edilen tümör T2 Palpe edilen ve prostata sınırlı tümör T2a Bir prostat lobunun %50sinden azını tutan tümör T2b Bir prostat lobunun %50sinden fazlasını tutan tümör T2c Her iki prostat lobunu tutan tümör Lokalize hastalık (Organa sınırlı prostat kanseri)

16. TNM Klasifikasyon Sistemi (T) T3 Tümörün prostatik kapsül dışına yayılımı ve/veya seminal vezikül T3a Tek taraflı ekstrakapsüler yayılım T3b İki taraflı ekstrakapsüler yayılım T3c Veziküla-seminalis invazyonu T4 Tümörün veziküla-seminalis dışında diğer komşu yapılara invazyonu veya fiksasyonu T4a Mesane boynu, eksternal sfinkter ve/veya rektum invazyonu T4b Levator adaleleri ve/veya pelvik duvara fiksasyon Lokal olarak ilerlemiş hastalık

17. TNM Klasifikasyon Sistemi (N) NX Rejyonal lenf nodu(LN)’nın değerlendirilememesi N0 Rejyonal LN metastazı yok N Rejyonal LN tutulmuş N1 Tek LN tutulmuş, ≤2cm N2 2-5cm çapında tek veya multipl LN N3 5cm> LN metastazı TNM Klasifikasyon Sistemi (M) MX Uzak yayılımın değerlendirilememesi M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var M1a Nonrejyonal LN tutulumu M1b Kemik metastazı M1c Diğer uzak organların tutulumu

18. T-Staging • PCa’nin intrakapsüler (T1-T2) veya ekstrakapsüler (T3-T4) oluşu lokal tümör evresinin belirlenmesinde ve tedavinin planlanmasında ilk basamaktır. • DRM faydalı olmasına rağmen sıklıkla tümör yayılımını gözden kaçırır. • Serum PSA seviyelerinin de final patalojik evreyi değerlendirmede sınırlı faydası vardır. • Serum PSA seviyesi, Gleason skoru ve klinik T evresinin beraber değerlendirilmesinin final patalojik evrenin belirlenmesinde daha faydalı olduğu kanıtlanmıştır.

19. T-Staging • TRUS • Tümörlerin sadece %60‘ı saptanabilir. Diğerleri ekojeniteleri nedeniyle TRUS ile saptanamaz. • Yaklaşık %60 pT3 tümör preoperatif olarak TRUS ile tespit edilemez. • TRUS’de ekstrakapsüler invazyon işaretleri • Düzensizlik • Bulging • Seminal vezikül invazyonunda ise doluluk ve prostat bazisinde kenar inceliğinin kaybı ile değerlendirilmesi önerilmektedir. • T2 ve T3 tümör ayrımı sadece TRUS’ye dayandırılmamalıdır.

20. T-Staging • Seminal vesikül biyopsisi preoperatif evrelemenin doğruluğunu artırmak için yapılabilir. • Klinik evresi T2a’dan büyük olan ve serum PSA seviyesi 10 ng/mL’den büyük olan hastalar seminal vezikül biyopsisi için adaydırlar. • MRI lokal ilerlemiş hastalığın tanımlanması için en uygun non-invaziv metod olarak gözükmektedir.

21. N-Staging • Yüksek PSA değerleri, evre T2b-T3 hastalık, tümör diferansiasyonun az oluşu ve perinöral invazyon artmış nodal metastaz olasılığı ile birliktedir. • Evre T2 veya daha aşağı evreli hastalar, PSA < 20 ng/mL ve Gleason skoru < 6’dan küçük olan hastalarda 10%’dan az nodal metastaz olasılığı vardır. • Nodal evreleme ancak operatif lenfadenektomi ile tespit edilebilir. (grade B recommendation)

22. M-Staging • İskelet sistemi metastazları en iyi kemik sintigrafisi ile belirlenir. • Asemptomatik hastalarda, serum PSA seviyesi 20 ng/mL nin altında ise ve orta derece diferansiye tümörlerde endike değildir. (grade B recommendation).

23. Gleason Gradeleme Sistemi • Kanseröz prostat dokusu varlığını tanımlar • Agresifite, gelişme hızı ve yayılma derecesi hakkında bilgi verir • Prostat kanseri 5 grade’e ayrılır • Gleason Skorunun Hesabı: • en az 2, en fazla 10

24. Aktif Monitörizasyon • T1a, iyi ve orta diferansiye tümörler ve < 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalarda standart tedavi yaklaşımıdır. • > 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalarda TRUS-Bx ve yeniden evreleme önerilmektedir. (grade B recommendation) • T1b-T2b, iyi ve orta diferansiye tümörler ve < 10 yıl yaşam beklentisi olan hastalar ve tedavi ilişkili komplikasyonları kabul etmeyen hastalar (grade B recommendation) önerilebilir.

25. Radikal Prostatektomi-1 • Retropubik yaklaşım sıklıkla tercih edilen yöntem • Pelvik lenf nodları değerlendirilmesi ve çıkarılması eş zamanlı daha kolay olması nedeniyle • Perineal radikal prostatektominin daha sık pozitif cerrahi sınır ile beraber olduğu belirtilmekte • Lokalize hastalığı olan ve 10 yıldan fazla yaşam beklentisi olan hastalarda herhangi bir yaklaşımla yapılacak radikal prostatektominin amacı hastalığın eradikasyonudur. • Radikal prostatektomi için belirli bir yaş sınırı yoktur ve tek başına yaşa bağlı olarak prosedürün uyguulanmasında kaçınılmamalıdır. • Buna rağmen komorbidite 70 yaş üstü hastalarda ölüm riskini artırmaktadır.

26. Radikal Prostatektomi-2 • Stage T1a-T1b CaP • Evre T1a-T1b hastalığı olan ve 15 yıldan uzun yaşam süresi beklenen hastalarda, hastalığın progresyonu kaçınılmazdır ve bu hastalara radikal prostatektomi önerilir. • TUR-P sonrası rezidü doku hemen hemen kalmamişsa radikal prostatektomi çok zor yapılır ve bu hastalarda radyoterapi değerli bir alternatif tedavi yöntemidir. • Stage T1c CaP • Evre T1c PCa’leri radikal prostatektomi uygulanan populasyonun en önemli kısmini oluşturmaktadır. • PIN • Hastalarda 5 yıl içerisinde %30, 10 yıl içerisinde %80 PCa gelişmesi riski vardır. • İnvaziv bir karsinom saptanmadan, reversible bir fenomen olması nedeniyle radikal prostatektomi endikasyonu yoktur.

27. Radikal Prostatektomi-3 • Stage T2 PCa • Radikal prostatektomi yaşam beklentisi 10 yıldan fazla olan T2 PCa lerde önerilen standart tedavi yaklaşımıdır. • Genç hastalarda komorbidite yoksa, cerrahi en uygun seçenektir. Ancak yaşlı hastalarda veya belirgn komorbiditesi olan hastalarda radyoterapi en iyi tedavi seçeneğidir.

28. Radikal Prostatektomi-4 • Stage T3 CaP • T3 PCa in cerrahi tedavi klasik olarak önerilmez. (pozitif cerrahi sınır, lenf nodu tutulumu ve uzak organ relapsları nedeniyle) • Hormonal tedavi ve radyoterapi kombinasyonu bu hastalarda popularite kazanmaktadır. • Birçok çalışma %15 klinik evre T3 tümörün aslında patalojik evre T2 olduğunu (%8 cT3-pT4)göstermiştir. • Dolayısıyla cerrahi bazı klinik evre T3a tümörler için tedavi seçeneği olabilir. Aynı zamanda pT3a olan (lenf nod invazyonu ve seminal vezikül tutulumu olmayan) hastalar da cerrahiden fayda görebilir.

29. Neoadjuvant Hormonal Tedavi • NHT sonrası prostat volümünde azalma ve PSA seviyelerinde düşme belirtilmiştir. • 5 tane prospektif, randomize çalışma, kısa dönem (6 hafta-4 ay) NHT ile, pozitif cerrahi sınır oranlarında düşme göstermiştir. Ancak 5 yıllık takiplerde PSA-free survide farklılık saptanmamıştır ve overall surviye katkısı belirsizdir. • Dolayısıyla radikal prostatektomide NHT rutin kullanımı önerilmemektedir.

30. Komplikasyonlar • Az diferansiye tümörü olan hastalar, apikal tümör yayılımı olan hastalar ve intraoperatif palpabl tümörü olan hastalar sinir koruyucu cerrahi için uygun adaylar değildir.

31. Radyoterapi-1 • Cerrahi ile kıyaslandığında benzer uzun dönem survi sonuçları vermekte. • Ayrıca en az cerrahi tedavi kadar iyi yaşam kalitesi sağlamakta. • Üç boyutlu konformal radyoterapi (3D-CRT) • Transperineal brakiterapi • İntensity modulated radiotherapy (IMRT)

32. Radyoterapi-2 • T1a-T2a, N0, M0, Gleason skor < 6 and PSA < 10 ng/mL (düşük riskli grup) • 70-72 Gy önerilen radyoterapi dozudur. • T2b veya PSA 10-20ng/mL, veya Gleason skor 7 (orta riskli grup) • 76-81 Gy’e doz artırılarak yapılan birçok çalışma 5 yıllık biyokimyasal nüks olmaksızın survide belirgin etki göstemiştir. • Günlük pratikte belirli bir konsensus olmamasına rağmen, 78 Gy iyi sonuçlar vermektedir.

33. Radyoterapi-3 • T2c, veya Gleason skor > 7 veya PSA > 20 ng/mL (yüksek riskli grup) • Doz artırılarak eksternal irradiasyon 5 yıllık biyokimsayasal nüksüz surviyi olumlu etkilemektedir ancak pelvis dışı relapsları önleyememektedir. • Çeşitli çalışmalar doz artırılması ile adjuvan hormonal terapiyi çalışmışlar • 4.5 yıllık takipte • 3D-CRT ile hormonal tedavi kombinasyonunun survide belirgin artış sağladığını ve kanser spesifik mortalitede azalma meydana geldiğini göstermişlerdir.

34. Yeni Teknikler-1 • Intensity modulated radiotherapy (IMRT) • Hedef dokuda dozun 80 Gy kadar çıkmasına sağlayan bir teknik • Transperineal brakiterapi • 2 günden az hospitalizasyon gerektiren etkili güvenilir bir tedavi yaklaşımı • cT1b- T2a N0, M0, Gleason skor < 6, başlangıç PSAseviyesi < 10 ng/mL, prostat volümü < 50 cm3 ve iyi uluslar arası prostatik semptom skoru (IPSS). • İodine-125 kullanılan radyoaktif element • Palladium-103 daha az diferansiye ve doubling time daha hızlı tümörlerde • T1-2 N0 M0, tümörlerde 5 yıllık biyokimyasal nüks oranları, yüksek doz radyoterapi (> 72 Gy), brakiterapi/eksternal radyoterapi kombinasyonu ve radikal prostatektomi arasında benzer.

35. Yeni Teknikler-2 • Patalojik evre T3 N0 M0 tümörlerde postoperatif erken dönem eksternal irradiasyon • Yapılan çalışmalarda erken dönem radyoterapinin surviye daha fazla katkı sağladığı gösterilmiştir. • Üriner fonksiyonun düzelmesinden sonra erken radyoterapi • Veya klinik ve biyolojik takip ve PSA 0.5 ng/mL ; 1.0 ng/mL üstüne çıktığında salvage radyoterapi önerilebilir.

36. PCA Deneysel Lokal Tedavisi • Cryosurgical ablasyon (CSAP) ve high-intensity focused ultrasound (HIFU) lokalize prostat kanserli hastalarda alternatif tedavi seçenekleridir. • HIFU hala deneysel bir tedavi yaklaşımı olarak değerlendirilmesine rağmen, CSAP American Urological Association tarafından kabul edilen gerçek bir tedavi alternatifidir.

37. Cryosurgery Ablasyon (CSAP)-1 • Cryosurgery dondurarak hücre ölümünü sağlar. • 12-15 17G cryo iğneler TRUS eşliğinde yerleştirilir. • Sıcaklığın -40° olması sağlanır. • CSAP için en uygun hastalar, organ sınırlı hastalığı olanlar ve minimal ekstrakapsüler yayılımı olan hastalardır. • Prostat volümü < 40mL; > 40mL den büyük olan dokuların hacmi hormonal tedavi azaltılmalıdır. • Uzun dönem veriler çok az olduğundan, PSA serum seviyeleri < 20ng/mL ve biyopsi Gleason skoru < 7 olmalıdır.

38. Cryosurgery Ablasyon (CSAP)-2 • Komplikasyonlar • Erectile disfonksiyon %80 • İnkontinans %4.4 • Pelvik ağrı %1.4 • Üriner retansiyon %2 • Fistül gelişimi % < 0.2 • Uzun dönem sonuçları azdır. • 5 yıllık biyokimyasal progresyonsuz survi oranları, radikal prostatektomiden elde edilenlerden azdır.

39. High-intensity focused ultrasound (HIFU) • Ultrasound dalgalarının dokuda emilmesi sonrası mekanik ve termal hasar oluşturulması prensibine dayanır. • Amaç malign dokunun sıcaklığının 65°C üzerine çıkarılması ve sonrasındaki doku hasarıdır. • 10g prostat dokusu 1 saatte tedavi edilir. • Avrupada yapılan 559 hastalık multicentre bir çalışma ile, düşük ve orta riskli prostat kanserli olgularda, etkinlik araştırılmış. • En az 6 aylık takipte negatif biyopsi oranı 87.2% • 6 aylık takipte 212 hastada PSA nın nadir seviyeye indiği saptanmış

40. High-intensity focused ultrasound (HIFU) • Komplikasyonlar • Üriner retansiyon (hemen hemen tüm hastalarda) • Üriner stres inkontinans %12 • Postoperatif empotans 55% - 70%

41. Radiofrequency interstitial tumour ablation (RITA) • RITA yeni geliştirilen, minimal invaziv bir tedavi seçeneğidir. • Prostata yerleştirilen iğne elektrodlar ile sağlanan radyofrekans enerji esas mekanizma • Doku ısısını 100°C üzerine çıkararak koagulatif nekroz sağlar • Klinik uygulamalar, etkinlik ve güvenirlik için yeterli çalışma yok.

42. ÖZET- Deneysel Tedavi Seçenekleri • CSAP cerrahi için uygun olmayan hastalar ve yaşam beklentisi < 10 yıldan az olan hastalar için uygun bir tedavi alternatifi olabilir. (grade C recommendation) • Tüm diğer minimal invaziv tedavi seçenekleri (HIFU, RITA, microwaves and electrosurgery) hala deneysel veya araştırma safhasındadır ve PCA tedavisindeki rollerinin belirlenmesi için uzun çalışma ve iyi organize çalışmalar gerekmektedir. (grade C recommendation).

43. Hormonal Tedavi-1 • İlerlemiş PCa de, ADT progresyonu geçiktirir, komplikasyonları azaltır, semptomları düzenler, ancak surviyi uzatmaz. (level of evidence: 1b) • İlerlemiş PCa de, kastrasyonun bütün formları (orşiektomi, LHRH analogları, DES) eşit terapötik etkinliğe sahiptir. (level of evidence: 1b) • İlerlemiş PCa de non-steroidal antiandrogen monoterapi (örneğin bicalutamide) kastrasyona etkili alternatif bir tedavidir. (level of evidence: 1b) • İlerlemiş PCa de, non-steroidal antiandrogen bir ajanın kastrasyonla kombine edilmesi (CAB), overall survide küşük bir artışa neden olur ancak artmış yan etki, maliyet ve azalmış yaşam kalitesi ile ilişkilidir. (level of evidence: 1a)

44. Hormonal Tedavi-2 • Intermittent ve “minimal” ADT hala deneysel tedaviler olarak değerlendirilmelidir. (level of evidence: 3) • İlerlemiş PCa’da, erken androjen supresyonu, geç tedavi ile karşılaştırıldığında belirgin bir şekilde hastalık progresyonunu, komplikasyon oranlarını azaltır. (level of evidence: 1b) • Bilateral orşiektomi maliyet etkinliği en uygun olan tedavi modalitesidir. (level of evidence: 3).

45. ÖZET-PCa Primer Tedavisi-1

46. ÖZET-PCa Primer Tedavisi-2

47. ÖZET-PCa Primer Tedavisi-3

48. Küratif Tedaviler Sonrası Takip • Küratif tedaviler • Radikal prostatektomi veya radyoterapi • Asemptomatik hastalarda, hastalık spesifik anamnez, serum PSA ölçümü ve DRM takiplerde rutin olarak uygulanması önerilen testlerdir. • Takipler tedavi sonrası 3, 6 ve 12 nci aylarda sonrasında 3 yıl için 6 ayda bir, sonrasında yıllık olarak önerilmektedir. (grade B recommendation)

49. PSA monitörizasyonu-1 • PSA progresyon tanımlaması • Radikal prostatektomi ve radyoterapi sonrası farklılık gösterir. • Başarılı bir radikal prostatektomi sonrası PSA 3 hafta sonra nadir seviyeye düşer. • Radikal prostatektomi sonrası ard arda 2 ölçümde 0.2 ng/mL veya daha üstü değer rekürren kanseri tanımlar. • Radyoterapi sonrası, ard arda 3 ölçümde yükselme olarak tanımlanır.

50. PSA monitörizasyonu-2 • PSA seviyesinde hızlı yükseliş uzak metastazı düşündürürken, geş ve yavaş yükseliş lokal hastalık nüksünü düşündürür. • Nadiren, özellikle undiferansiye tümörlerde hem lokal nüks, hem de uzak metastazlar PSA nedir seviyelerde de görülebilir. • Radyoterapi sonrası PSA seviyeleri daha yavaş düşüş gösterir. • PSA nın 1 ng/mL nin altına inmesi en az 3-5 yıl içerisinde gerçekleşir. • PSA doubling time kısa ise uzak metastaz uzun ise lokal nüks düşünülmelidir.