Prof. Dr. med. M. P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

1. Multimodale Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms : HCC Prof. Dr. med. M. P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

2. HCC: Multimodal und Interdisziplinär • Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie • Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie • Klinik für Haematologie, Haemostaseologie, int. Onkologie und Stammzelltransplantation • Institut für diagnostische Radiologie • Klinik für Strahlentherapie

3. DFG-KliFo 119: „Molekular Basis and Therapeutic Concepts in HCC“ Chair: M.P. Manns; Director: S. Kubicka Institut für Zell- und Molekularpathologie Prof. Dr. B.Schlegelberger PD Dr. L. Wilkens Institut für Pathologie Prof. Dr. H. Kreipe Dr. P. Flemming PD Dr. U.Lehmann GBF Braunschweig PD Dr. J. Bruder Institut für Molekularbiologie Prof. Dr. A. Gossler Dr. N. Malek Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie u. Endokrinologie Prof. Dr. M. Manns Prof. Dr. S. Kubicka Prof. Dr. C. Strassburg Prof. Dr. L. Rudolph(Ulm) PD. Dr. N. Malek Prof. Dr. T. Greten Dr. A. Vogel Abt. Hämatologie/Onkologie (assoziiert) Prof. Dr. A. Ganser Dr. V. Grünwald

4. Maligne Lebertumore • Metastasen • Lebereigene Karzinome • Hepatozelluläres Karzinom • Cholangiokarzinom

5. Weltweite Inzidenz des HCC im Jahr 2000 Alters angepasste Inzidenz / 100.000 Männer

6. 2,3 USA 7,0 7,5 France 10,2 4,8 80s' Italy 10,9 90s' 19,0 Japan 40,0 Death rate per 100,000 H. El Serag et al. NEJM 1999 Kiyosawa K, Jpn J Inf Dis 2002

7. Zunahme des HCC in Deutschland Prof. Dr. med. M. P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

8. Leber Mund und Rachen Leukämie Ösophagus Harnblase Niere Pankreas Magen Prostata Darm Lunge Häufigste Krebssterbefälle in Niedersachsen (2001) 0 5 10 15 20 25 30 Epidemiologisches Krebsregister Niedersachsen, Dezember 2004

9. Zunahme der HCC Sterblichkeit Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

10. Häufigkeiten der Hauptkomplikationen bei initial kompensierter HCV-Zirrhose HCC 16 Aszites 7 Ikterus 3 Blutende Varizen 2,5 Enzephalopathie 0,4 0 5 10 15 20 % aller ersten Komplikationen Benvegnù et al, 2000 Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

11. , , 90er 90er Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose

12. , , 80er 90er Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose 2006

13. Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC • chronische HBV + HCV Infektion • Alkohol • Aflatoxine • Hämochromatose • Übergewicht/Diabetes (NASH) • Leberzirrhose

14. HBe-Ag Serokonversion and HCC Cumulative HCC Incidence [%] Jahre Years Yang HI, et al. N Engl J Med 2002

15. Risk of HCC across a Biological Gradient of Serum HBV Virus DNA Level Baseline HBV DNA Level copies/mL 14 ≥ 1 Mio 12 10 Cumulative Incidence of HCC [%] 100 000 - 999 999 8 6 4 10 000 - 99 999 2 300 - 9 999 < 300 0 Year of Follow Up Chen et al. JAMA 2006

16. Nucleosid Treatment reduces the risk of HCC in patients with chronic HBV infection Liaw NEJM 2004

17. HCV-Prävalenz in Deutschland(Bundes-Gesundheitssurvey 1997-1998) • Bevölkerungsstichprobe (18-79 J.) n = 6.748 • Durchseuchung (anti-HCV) 0,4% • Virusträger (HCV-PCR positiv) 84% • Ausschluss von Personen aus - Krankenhäusern, Pflegeheimen etc. - Justizvollzugsanstalten • iv Drogenkonsumenten unterrepräsentiert Schätzung 400.000 - 500.000 Virusträger Palitzsch et al. 1999

18. 8.000 keine Lebererkrankung andere Lebererkrankung Virale Hepatitis alkoholische Lebererkrankung 7.000 6.000 5.000 Anzahl der HCC Sterbefälle 4.000 3.000 2.000 1.000 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 Anteil der viralen Hepatitis am HCC Gastroenterology (2005) 129 486

19. Cumulatives Risiko bei HCV induzierter Zirrhose am Beispiel von 183 Patienten mit HCV induzierter Leberzirrhose Carcinogenesis rate Ikeda J Hepatol 2006

20. Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC bei chronischer HCV Infektion und Leberzirrhose • AFP > 20 ng/ml • Männliches Geschlecht • Alter > 55 Jahre • Thrombopenie < 100.000 Tsd./mm3 Ikeda J Hepatol 2006

21. HCC - Ursachen (MHH 1998 - 2003, 396 Patienten) Other 8 % HBV 21 % toxic 41 % HCV 28 % HBV + HCV 3 % Greten et al Br J Can 2005

22. HCC-Inzidenz bei Kindern in Taiwan: Hepatitis B-Impfung verhindert Leberkrebs! 0,9 0,8 0,7 0,6 Incidence of HCC [rate per 100,000] 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 Chang et al, NEJM 1997

23. Anteil gegen Hepatitis B geimpfter Kinder bei Einschulung, 1996-2003 (Stand: September 2004) vollständig begonnen % der Kinder mit vorliegendem Impfausweis Quelle: RKI

24. Möglichkeiten der HCC Prävention Greten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt 2006

25. Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC • chronische HBV + HCV Infektion • Alkohol • Aflatoxine • Hämochromatose • Übergewicht/Diabetes (NASH) • Leberzirrhose

26. Geschätztes HCC Risiko 30 20 HCV Kumulative Inzidenz für ein HCC [%] HBV 10 Alkohol 0 0 1 2 3 4 5 Jahre Greten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

27. Geschätztes HCC Risiko 30 HCV + Alkohol 20 HCV Kumulative Inzidenz für ein HCC [%] HBV 10 Alkohol 0 0 1 2 3 4 5 Jahre Greten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

28. HCC Risikofaktoren Gesamtbevölkerung HBV Diabetes HCV Alkohol Hepatozelluläres Karzinom USA 16 % 22 % 32 % 20 % Italien 22 % 36 % 45 % Morgan Gastroenterology 2004 Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

29. Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC • chronische HBV + HCV Infektion • Alkohol • Aflatoxine • Hämochromatose • Übergewicht/Diabetes (NASH) • Leberzirrhose

30. Karzinomrisko für Männer mit einem BMI ≥ 35 kg/m2 Calle NEJM 2003

31. Chronic non-alcoholic liver diseases HCC Diabetes Diabetes Cumulative Incidence No Diabetes No Diabetes Follow up (Years) Diabetes und HCC El-Serag Gastroenterology 2004 Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

32. NASH: Natürlicher Verlauf NAFLD – „pur fat“ Volkskrankheit NASHSteatosis: Ca. 20.000.000 Menschen in Deutschland! 10% / 10 Jahre NASH 10% / 10 Jahre Leberzirrhose 10%-20% / 10 Jahre HCC

33. HBV 22 (4-58) 20 (18-44) 60 (40-90) HCV 60 (12-72) 63 (48-94) 20 (9-56) Alkohol 45 (8-57) 2 (15-33) 0 (11-41) Nikotin 12 (0-14) 40 (9-51) 22) Kontrazeptiva 0 (10-50) - 8 Aflatoxine kaum kaum häufig andere < 5 - < 5 Risikofaktoren Europa + US Japan Afrika + Asien Bosch Gastroenterology 2004

34. Risikofaktoren für ein HCC Leberzirrhose ohne mit HBV +++ +++ HCV ++ +++ Hämochromatose +++ PBC / PSC / M. Wilson + AIH ++ BMI ≥ 35 kg/m2 + Alkohol ++ Rauchen + Aflatoxin +++ Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

35. Coffee consumption reduces the risk of HCC independently of its etiology J. Hepatol. (2005) 42: 528 Influence of Coffee Drinking on Subsequent Risk of HCC: A prospective study in Japan J. Natl. Cancer Inst. (2005) 97:293

36. Coffee consumption reduces the risk of HCC independently of its etiology J. Hepatol. (2005) 42: 528 Influence of Coffee Drinking on Subsequent Risk of HCC: A prospective study in Japan J. Natl. Cancer Inst. (2005) 97:293

37. Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm Repeated US at 3-4 months intervals Stable over 18- 24 months Enlarging Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Proceed according to lesion size

38. Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm 1 - 2 cm Repeated US at 3-4 months intervals Two dynamic imaging studies Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Typical vascular pattern with one technique Atypical vascular pattern with both techniques Biopsy Stable over 18- 24 months Enlarging Diagnostic of HCC Non diagnostic Other diagnosis Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Proceed according to lesion size Treat as hepatocellular carcinoma

39. Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm 1 - 2 cm Repeated US at 3-4 months intervals Two dynamic imaging studies Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Typical vascular pattern with one technique Atypical vascular pattern with both techniques Biopsy Stable over 18- 24 months Enlarging Diagnostic of HCC Non diagnostic Other diagnosis Repeat biopsy or Imaging follow-up Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Change in size/profile Proceed according to lesion size Repeat imaging and/or biopsy Positive Negative Treat as hepatocellular carcinoma

40. Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm 1 - 2 cm > 2 cm Repeated US at 3-4 months intervals Two dynamic imaging studies One dynamic imaging studies Typical vascular pattern on dynamic Imaging or AFP > 200 ng/ml Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Typical vascular pattern with one technique Atypical vascular pattern with both techniques Atypical vascular pattern Biopsy Stable over 18- 24 months Enlarging Diagnostic of HCC Non diagnostic Other diagnosis Repeat biopsy or Imaging follow-up Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Change in size/profile Proceed according to lesion size Repeat imaging and/or biopsy Positive Negative Treat as hepatocellular carcinoma

41. Therapie des HCC

42. Early Stage Single or 3 nodules ≤ 3cm, PS 0 Intermediate Stage (B) Multinodular, PS 0 Terminal Stage Advanced Stage Portal invasion, N1,M1, PS 1-2 Very Early Stage Single ≤ 2 cm BSC new Agents LTx (CLT/LDLT) Resektion TACE PEI / RF Therapiealgorithmus HCC PST 0, Child-Pugh A PST 0-2, Child-Pugh A-B PST >2, Child-Pugh C Single 3 nodules ≤3 cm PVP / bilirubin Increased Portal invasion, N1,M1 Associated disease Normal No Yes No Yes Curativer Treatment RCT AASLD Guidelines 2005

43. Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients Bismuth et al., Ann Surg. 218:145-51, 1993 3 y OS 3 y RFS All Resection 50% 27% Transplantation 47% 46% 1-2 Nodules < 3cm Resection 18% Transplantation 83% p<0.05 p<0.001 LTX ist gerade für kleine HCCs in fortgeschrittener Leberzirrhose günstiger als die Resektion, da die „prämaligne Leberzirrhose“ durch die LTX entfernt wird

44. Liver transplantation: first series of cirrhotic patients with HCC Authors N Tumor stage Rec 3y 5y Ringe et al. 1991 61 80% > 5cm - 15% 15% Iwatsuki et al 35% portal invasion 1991 105 75% multinodular 43% 39% 38% Bismuth et al. 50% symptomatic 1993 60 50% > 3 nodules 54% 49% - Moreno et al. 25% portal invasion 1995 38 60% T4 32% 67% 48%

45. Liver transplantation for HCC: outcomes applying restrictive selection criteria Authors N Selection criteria Rec 5y OS Mazzaferro et al. Single < 5cm NEJM 1996 48 3 nodules < 3cm 8% 74%* Bismuth single < 3cm Sem Liv. Dis 45 3 nodules < 3cm 11 % 74% Llovet et al. Hepatology 1999 79 single < 5cm 4 % 75% Jonas et al single < 5cm 16 % 71 % Hepatology 2001 120 3 nodules < 3cm * 4y OS

46. HCC Tumorstadien: Indikation für eine Lebertransplantation (Milan-Kriterien) Keine Fern- oder Lymphknotenmetastasen  3 Tumorknoten mit jeweils  3 cm Durchmesser 1 Tumorknoten  5cm Durchmesser Keine Infiltration in Gefäße

47. Early Stage Single or 3 nodules ≤ 3cm, PS 0 Intermediate Stage (B) Multinodular, PS 0 Terminal Stage Advanced Stage Portal invasion, N1,M1, PS 1-2 Very Early Stage Single ≤ 2 cm BSC new Agents LTx (CLT/LDLT) Resektion TACE PEI / RF Therapiealgorithmus HCC PST 0, Child-Pugh A PST 0-2, Child-Pugh A-B PST >2, Child-Pugh C Single 3 nodules ≤3 cm PVP / bilirubin Increased Portal invasion, N1,M1 Associated disease Normal No Yes No Yes Curativer Treatment RCT AASLD Guidelines 2005

48. Perkutane Ethanol Injektion

49. Perkutane Ethanol Installation als lokoregionales Therapieverfahren PEI- Applikation

50. Radiofrequenzthermoablation