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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva

Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva. Dott. E. Balestra Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. Lancisi - G. Salesi Ancona Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi Direttore Dr. Giovanni M. Frascà.

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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva

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  1. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva Dott. E. Balestra Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. Lancisi - G. Salesi Ancona Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi Direttore Dr. Giovanni M. Frascà

  2. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva Vol. 24: Mu-Nove, 1934

  3. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva Vol. 24: Mu-Nove, 1934

  4. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva

  5. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva Polci P , Feriozzi S G I tal N efrol 2011; 28

  6. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva FARMACI utilizzati nel LES Chiche et al 2012

  7. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva

  8. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva Rituximab Belatacept Belimumab Eculizumab CD-20 : linf B CD80 CD 86: APC BLyS: linf B C5

  9. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab Rituximab: ac monoclonale chimerico umano/murino anti-CD20 in grado di ottenere la deplezione dei linf B La deplezione cellulare può durare sino a 12 mesi Dose standard 375 mg/m2 1v/sett x 4 sett Ampio uso Off-label Sindrome nefrosica da • GN lesioni minime • GSFS • GN membranosa • GNMP LES Vasculiti Anca correlate PTT-SEU Rigetto ac-mediato Prevenzione rigetto pz iperimmuni

  10. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab Vasculiti Anca correlate Roccatello et al GIN 2011

  11. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab * RITUXVAS: Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis NEJM 2010

  12. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab • 144 pz Les-nefrite classe III-IV randomizzati a RTX o placebo in aggiunta a MMF e steroidi. • End point primario Remissione Completa o Parziale ad 1 anno. • 257 pz LES extra renale randomizzati a RTX o placebo in aggiunta a immunosoppressori e steroidi • End point primario e secondario definiti in base alle risposte al BILAG score .

  13. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab LES: Studi favorevoli

  14. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab Dati promettenti MA NON DEFINITIVI • Gn crioglobulinemica De Vita S et al Arthritis & Rheumatism 2012 • Gn membranosa Ruggenenti P et al JASN 2012 • S. Nefrosica steroido-dipendente Ravani P et al Clin J Am Soc Nephrol 2011; • Gn Membrano proliferativa Dillon JJ et al Clin Nephrol 2012

  15. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab RITUXIMAB E TRAPIANTO • Trapianto da vivente ABO incompatibile • Rigetto umorale • Protocolli di induzione Magistroni R: GIN 2012

  16. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab EFFETTI COLLATERALI • Leucoencefalopatia progressiva multipla (PML) • Infezioni (sepsi, tbc..) • Riattivazione HBV • Reazioni correlate all’infusione (ipertensione, nausea, rash, piressia, prurito, orticaria, irritazione alla gola, vampate, ipotensione, rinite, rigidità, tachicardia, affaticamento, dolore orofaringeo, edema periferico, eritema) • Patologie cardiovascolari (angina, flutter o fibrillazione atriale, ipotensione, ipertensione) • Parestesia, emicrania vertigini, • Depressione, ansia • Diarrea, dispepsia, nausea

  17. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Belatacept è una proteina di fusione solubile costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) fuso alla porzione Fc modificata dell'ac umano IgG1. Belatacept si lega a CD80 e CD86 posti sulle APC bloccando la costimolazione delle cell T mediata dal CD28 ed inibendo la loro attivazione.

  18. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Trapianto di rene: va usato in combinazione con steroidi e acido micofenolico e nella terapia di induzione con un’antagonista del recettore dell'interleuchina (IL-2).

  19. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Donazione standard • donatore vivente • donatore cadavere con ischemia fredda < 24 ore 666 pz arruolati, randomizzati e trapiantati • 219 con belatacept MI • 226 con belatacept LI • 221 con ciclosporina. 530 pz completato 1 aa di terapia 493 pz completato 2 aa di terapia 471 pz completato 3 aa di terapia

  20. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept

  21. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Criteri di donazione estesi • età donatore ≥ 60 anni • età donatore ≥ 50 anni con almeno 2 comorbidità • Ictus • Ipertensione, • Creatinina > 1,5 mg/dl • donazione dopo morte cardiaca • tempo di ischemia fredda ≥ 24 ore. 543 pz arruolati, randomizzati e trapiantati • 184 con belatacept MI, • 175 con belatacept LI, • 184 con ciclosporina. 323 completato terapia a 3aa

  22. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept

  23. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept

  24. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) • Infezioni del Tratto Urinario • Infezioni da CMV • Febbre, • Aumento creatinina • Pielonefrite, • Diarrea, Gastroenteriti • Disfunzione organo trapiantato • Leucopenia • Polmonite • Basalioma • Anemia • Disidratazione Reazioni avverse più comuni (≥ 20%) • Diarrea • Anemia • Infezioni del tratto urinario • Edemi • Stipsi • Ipertensione • Iperpiressia • Nausea • Disfunzione dell’organo trapiantato, • Tosse, Vomito • Leucopenia, Ipofosfatemia • Cefalea

  25. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept

  26. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept

  27. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab • Ac monoclonale IgG1λ, umano specifico per la proteina solubile che stimola i linf B (BLyS) • Blocca il legame del BLyS solubile con i suoi recettori sulle cellule B. • Inibisce la sopravvivenza e riduce la differenziazione delle cell B a plasmacellule Dose 10 mg/kg ( ev in 1 h) gg 0, 14 e 28 e poi intervalli di 4 settimane

  28. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab • I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES. • Esiste un’ associazione tra • i livelli plasmatici di BLyS e l’attività del LES • Il contributo dei livelli di BLyS alla patogenesi del LES non è del tutto compreso.

  29. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab BLISS-52: studio di 52 sett BLISS-76: studio di 76 sett

  30. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab LES IN FASE ATTIVA • punteggio SELENA-SLEDAI ≥ 6 • SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; • SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) • titolo ANA ≥1:80 e/o anti-dsDNA positivi ≥ 30 unità/ml I pazienti erano in trattamento con: • corticosteroidi, • anti-malarici, • FANS • altri immunosoppressivi (da soli o in associazione: ma non ciclofosfamide ev o altri farmaci attivi sui linf B)

  31. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011

  32. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab Bliss 52 76 BLISS-52 • Sud America • Europa Orientale • Asia • Australia BLISS-76 • Nord America • Europa Occidentale

  33. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab L’endpoint primario è stato un endpoint composito: • SRI (SLE Responder Index) soddisfacimento dei seguenti criteri alla Settimana 52 rispetto al basale: • riduzione ≥ 4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI • nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi BILAG B • nessun peggioramento (aumento >0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA)

  34. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011

  35. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011

  36. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab § P<0.05 vs Placebo * P<0.01 vs Placebo ^ P<0.001 vs Placebo Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011

  37. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:belimumab EFFETTI COLLATERALI • Infezioni (70% vs 67% gruppo placebo) • Diarrea, nausea • Reazioni all’infusione (17 % vs 15% gruppo placebo) • Reazioni gravi (1 % vs 0.3% gruppo placebo) • Leucopenia (4 % vs 2% gruppo placebo) • Reazioni da ipersensibilità • Depressione, insonnia • Emicrania • Dolore alle estremità

  38. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:belimumab Criticità: sono stati esclusi pz con • NEFRITE LUPICA ATTIVA GRAVE • Lupus attivo grave a carico del sistema nervoso centrale • HIV • anamnesi positiva, o malattia in corso, per epatite B o C • ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficit di IgA (IgA <10 mg/dl) • anamnesi positiva per trapianto di organo

  39. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab Eculizumab: Ac IgG ricombinante, umanizzato, monoclonale anti C5 che si lega specificatamente, con elevata affinità, al C5 inibendo il clivaggio in C5a e C5b e bloccando la formazione del complesso C5b-9 e la microangiopatia trombotica mediata dal complemento.

  40. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab Fase iniziale: 900 mg ev 1 v/sett per 4 settimane. Fase di mantenimento: 1200 mg ev la 5 sett infine 1200 mg ev ogni 14 giorni ± 2 giorni Soliris*ev 1fl 300mg 30ml  euro 3.736,35 TUTTI i pazienti devono essere vaccinati almeno 2 settimane prima del trattamento con VACCINO ANTI-MENINGOCOCCO

  41. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab 17 pz SEU iniziale: terapia per almeno 26 sett studio prospettico, controllato, in aperto • manifestazioni cliniche di microangiopatia trombotica (MT) • PLT ≤ 150 .000 ( nonostante PE o plasma) • valori di LDH e creatinina elevati END POINT PRIMARIO: NORMALIZZAZIONE PLT END POINT SECONDARI • frequenza di interventi per MT • normalizzazione ematologica • risposta completa alla MT • variazioni dei livelli di LDH / funzionalità renale • qualità della vita. Studio C08-002A/B Studio C08-002A/B

  42. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab RISULTATI • Normalizzazione Plt : 14 pz (82%) • Stato libero da MT: 15 pz (88%) • eGFR > 15 ml/min: 9 pz (53 %) • 4 su 5 pz in HD hanno sospeso la dialisi • 1 pz no HD ha iniziato dialisi • Miglioramento della qualità della vita (100 %) • Risposta completa a MT: 11 pz (66%) • Frequenza interventi giornaliera per MT: p< 0,0001 • Pre 0.88 (0,04, 1,59) • Post 0 (0, 0,31) Studio C08-002A/B

  43. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab 20 pz SEU cronica: terapia per almeno 26 sett studio prospettico, controllato, in aperto • Assenti manifestazioni cliniche di MT • Terapia cronica con PE o plasma END-POINT PRIMARIO: STATO LIBERO DA EVENTO DI MT END POINT SECONDARI • frequenza di interventi per MT • normalizzazione ematologica • risposta completa alla MT • variazioni dei livelli di LDH / funzionalità renale • qualità della vita studio C08-003A/B

  44. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab RISULTATI • Stato libero da MT: 16 pz (80%) • Normalizzazione Plt : 18 pz (90%) • eGFR > 15 ml/min: 1 pz (5%) • Risposta completa MT: 5 pz (20%) • Frequenza interventi giornaliera per MT: p< 0,0001 • Pre 0.23 (0,05, 1,09) • Post 0 studio C08-003A/B

  45. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab 15 pz pediatrici ( 2 mesi-12 aa) SEUa C09-001r Durata mediana della terapia • 16 sett (range 4-70 sett) per i pz < di 2 aa (n=5) • 31 sett (range 19-63 sett) per i pz 2 a < di 12 anni (n=10). RISULTATI • Normalizzazione Plt : 14 pz (93%) • eGFR > 15 ml/min: 8 pz (53%) • Nessun pz pediatrico in terapia ha richiesto nuova dialisi. • Risposta completa MT: 7 pz (50%) • Frequenza interventi giornaliera per MT: • Pre < 1 • Post 0

  46. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab PROSPETTIVE E SVILUPPI FUTURI ( E PRESENTI) • Utilizzo pre-tx nel trapianto di rene in pz con SEU atipica • Terapia delle recidiva della SEU in pz con trapianto di rene • Utlizzo pre e post-tx in pz con alti livelli di anticorpi donatore specifici (DSA) nell’ambito della terapia del rigetto anticorpo-mediato (AMR) • Glomerulonefrite crioglobulinemica (?) • Terapia C3 glomerulopathy (?) • dense deposit disease (DDD) • CFHR5 nephropathy • C3 glomerulonephritis (C3GN)

  47. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab EFFETTI COLLATERALI • Infezioni, sepsi (sepsi menigococcica) • Leucopenia • Cefalea • Capogiri, vertigini, disgeusia, parestesie • Stipsi, diarrea, dispepsia, dolori addominali • Edema, febbre, astenia • Tosse, faringodinia

  48. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: conclusioni I farmaci biologici NON SONO: • una terapia di prima scelta • superiori in modo dimostrato alla terapia standard • privi di effetti collaterali I farmaci biologici SONO; • utili nei (numerosi) casi resistenti alla terapia classica e/o in evoluzione verso l’insufficienza renale • utili in casi selezionati per evitare alcuni degli effetti collaterali dei farmaci «classici»: tossicità gonadica, neoplasie…. • (relativamente) sicuri e maneggevoli

  49. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: conclusioni • Rituximab come «Rescue therapy» nei casi di vasculite ANCA-correlata resistenti alla terapia steroidi /ciclofosfamide (Jones RB et al Arthritis Rheum 2009; Keogh KA et alArthritis Rheum 2005) • Belatacept come opzione in pz con trapianto di rene da donatori non ottimali (Medina Pestana JO et al 2012) • Belimumab: non sembra avere effetto organo specifici nel LES e la sua azione è maggiore nei casi più gravi e si esplica nel tempo (Manzi S et al; van Vollenhoven RF et al 2012) • Eculizumab possibile I° scelta nella SEU atipica

  50. Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: conclusioni

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