Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia

1. Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia“Giorgio Segre” A.A. 2007-08 Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia FARMACOLOGIA

2. Neurotrasmettitori

3. TRASMISSIONE ISTAMINERGICA

4. Funzioni Istamina mediatore che regola un ampio spettro di risposte cellulari • Reazioni allergiche • Reazioni infiammatorie • Secrezione acida • Neurotrasmettitore

5. Distribuzione ubiquitaria maggiori concentrazioni: • Cute • Polmoni • Mucosa gastrointestinale • Mastociti • SNC (neurolipomastociti o mastociti II)

6. L-istidina Istidino-decarbossilasi vitamina B6 o piridossalfosfato Istamina Sintesi • Enzima inducibile • stomaco, mastociti e neuroni istaminergici

7. Catabolismo DAO= diamino-ossidasi HMT= istamina-metiltrasferasi

8. Immagazzinamento Mastociti o granulociti basofili→ granuli metacromatici SNC→ neuroni → vescicole sinaptiche

9. anticorpo - (IgE) degranulazione mastociti mastociti Antigene Istamina Rilascio Liberazione neuronale : • Ca extracellulare dipendente • favorita dalla reserpina Meccanismo immunologico:

10. composti esogeni destrano polimixina b d-tubocurarina processo indotto composti endogeni (sostanza P ) Rilascio Esocitosi : Processo non esocitotico : lisi del mastocita

11. Composti che inducono rilascio di Istamina • Farmaci (amidi, mezzi di contrasto, antibiotici) • Peptidi (bradichinina, callidina, sostanza P) • Veleni (vespa) • Altri (composto 48/80)

12. Recettori istaminergici

13. Recettori istaminergici

14. Recettore H3: un autorecettore presinaptico inibitorio • Scoperto nel 1983 • Negli ultimi anni sintetizzati molti agonisti e antagonisti • Funzioni • Regola la sintesi cerebrale di istamina • (striato, ippocampo e corteccia) • Modula la liberazione di altri neurotrasmettitori (5HT, NA Ach, D) • Nello stomaco inibisce la secrezione acida • Nelle fibre sensitive α inibisce la liberazione di neuropeptidi

15. Clonato nel 2000 • Recettore accoppiate a proteine G • Distribuzione: • scarsamente presente nel SNC, fegato e polmone • espresso nelle cellule immunocompetenti ed ematopoietiche Recettore H4

17. Funzioni dell’Istamina • SNC neurotrasmettitore modulatorio • nella regolazione dei meccanismi omeostatici ipotalamici (regolazione sonno-veglia) • controllo delle emozioni • processi cognitivi • regolazione temperatura corporea • liberazione di prolattina, vasopressina e corticotropina • apporto di cibo e regolazione peso corporeo

18. triplice risposta di Lewis(eritema, edema, iperemia) • muscolo liscio microcircolo • terminazioni sensitive • endotelio capillare e venulare Coinvolge • Sistema cardiovascolare : cuore • frequenza e contrattilità • velocità conduzione atrio-ventricolare • attivazione NO sintasi tono vasale flusso coronario

19. Secrezione gastricastimolazione della secrezione

20. Istamina:è continuamente formata nella mucosa gastrica in risposta all’acidità. Da sola è poco efficace nello stimolare la secrezione gastrica, ma è un fondamentale co-fattore per l’azione della gastrina e di ACh.

21. Muscolatura liscia gastrointestinale bronchiale contrazione

22. Sono in sviluppo antagonisti per il recettore H4 da usare nel trattamento delle allergie associate a prurito cronico ed asma Farmaci attivi sui recettori istaminergici • Antagonisti H1 • Antagonisti H2

23. Principali farmaci attivi sul sistema istaminergico (Repertorio Farmaceutico Italiano 2001)

24. Interventi Farmacologici • Sintesi non ci sono oggi farmaci utili • Liberazione •  reserpina, morfina, • codeina, destrano • cromoglicato di Na • Ricaptazione non si conoscono molecole utili

25. Catabolismo inibitori dell’istamina-N-metiltransferasi • Antimalarici (quinacrina, amodiachina) • Analoghi pirimidina (metoprina,etoprina) • Inibitori AchE (tacrine)

26. Agonisti recettoriali • Antagonisti recettoriali H1 Molti utili terapeuticamente H2 Trattamento ulcera peptica In studio in associazione con SSRI per depressione ed insonnia H3 Ancora in studio H4

27. TRASMISSIONE SEROTONINERGICA

28. Distribuzione • Cellule enterocromaffini (90%) • Piastrine • Neuroni SNC e periferico

29. Funzioni • SNC ruolo nei processi psichici • con effetti generali di tipo inibitorio • inibizione del comportamento sessuale modulazione • assunzione di cibo • temperatura corporea • livello dell’umore • sonno • vomito • ormoni sessuali • sensibilità al dolore

30. Tratto gastrointestinale effetti e complessi tumori intestinali cellule enterocromaffini • peristalsi  • diarrea • broncocostrizione • edema

31. Piastrine secernono 5-HTdurante l’aggregazione espimono recettori 5HT2 • Controllo pressione arteriosa molteplici effetti e complessi vasodilatazione • ipotensione • inibizione rilascio NA • produzione NO vasocostrizione • distretto coronarico

32. Sistema endocrino controllo secrezione ormonale • ormoni steroidei (agonisti 5HT1A e 5HT2AACTH) • prolattina 5HT1B e 5HT2PRF • ossitocina 5HT1A e 5HT2ossitocina  Buspirone Agonista ossitocina

33. Sintesi La biodisponibilità di L-triptofano è legata al tipo di dieta

34. Catabolismo  MAO (tipoA)  inibitore irreversibile meclobemide  sulfotransferasi

35. Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) e indolalchilammine correlate

36. Deposito e Liberazione • Accumulo vescicole intraterminali reserpina inattivazione carrier vescicolare deplezione 5HT • Liberazione esocitosi Ca++ dipendente +/- modulata • autorecettori presinaptici • eterorecettori colinergici • muscarinici • GABAergici • adrenergici

38. Spegnimento del segnale • Ricaptazione di 5HT Diluizione negli spazi extracellulari sangue Trasportatore specifico (SERT)

39. Recettori serotoninergici • classificazione in base alla traduzione del segnale • omologia di sequenza ≠ omologia farmacologia • sequenza differente = simile azione farmacologia Accoppiati a proteine G Associati a canale ionico 5HT3 apertura canale selettivo per cationi

40. Recettori della Serotonina • 5-HT1↓ cAMP, ↑ K+ • 5-HT2↓ K+, ↑ IP3, DG • 5-HT3ligand-gated ion channel • 5-HT4↑ cAMP • 5-HT5↓ cAMP • 5-HT6↑ cAMP • 5-HT7↑ cAMP

41. Serotoninergici Recettori

42. Sottotipi recettori 5HT

44. Farmaci attivi sui recettori 5HT Recettori 5-HT1A autorecettori (ansiolitici) Recettori 5-HT2 eterorecettori presinaptici (emicrania) Recettori 5-HT3 antiemetici ed antipsicotici Recettori 5-HT4 modulanti la peristalsi

46. Interventi Farmacologici • Sintesi 5-OH triptofano  disturbi del sonno • Liberazione Farmaci d’abuso • Ricaptazione Antidepressivi

47. Catabolismo • Aumento sintesi 5HT • Inibitori MAO (moclobemide)

48. Recettori 5HT1A Agonisti (Buspirone, gepirone, ipsapirone)Ansiolitici, Antidepressivi Recettori 5HT1D Agonisti (Sumatriptan)  Emicrania Recettori 5HT2 Agonisti (LSD)  Allucinogeno Recettori 5HT2A/2C Antagonisti(metisergide,trazadone,risperidone,ketanserina)  Emicrania, Depressione, Schizofrenia Recettori 5HT3 Antagonisti (granisetron, ondasetron, tropisetron)  Nausea e vomito che accompagnano le terapie antiblastiche Recettori 5HT4 Agonisti (Cisapride)  Disturbi gastro-intestinali Trasportatore 5-HT Inibitore (Fluoxetina, Sertralina)  Depressione,ossesioni

49. Serotonina e emicrania • Sumatriptan agonista 5HT1D • Vasocostrittore dei vasi meningei • Inibitore rilascio dei neurotrasmettitori vasodilatatori • Metisergide • Pizotifen antagonista 5HT2 • Inibitore sintesi NO • Uso per prevenire alcune forme di emicrania

50. Amfetamine e sostanze d’abuso vCausano liberazione 5HT mediante trasportatore vEcstasy forte liberatore di dopamina e 5HT