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Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille. Notions de Pharmacocinétique. X. Viviand. Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille. Notions de Pharmacocinétique. X. Viviand. Alfentanil & Stimuli Douloureux.
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Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille Notions dePharmacocinétique X. Viviand
Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille Notions de Pharmacocinétique X. Viviand
Alfentanil & Stimuli Douloureux Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036-1045, 1993
Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.
• Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ?
• Notions de base de Pharmacocinétique • Notion de base de Pharmacodynamie • Modalités d'administration • Autres aspects PhK et PhK PLAN
• Etude de l'évolution des concentrations d'un médicament en fonction du temps • "Ce que fait l'organisme au médicament" • Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée Pharmacocinétique : Définition & Intérêts
• La relation dose-effet, définitions PhK, PhD • Le modèle PhK compartimental : - évolution des concentrations après administration d’un bolus IV - établissement du modèle pharmacocinétique • Demi-vie d’élimination et clairance métabolique • Le « Context-sensitive half time (CSHT) » ou Demi-temps contextuel NOTIONS DE BASE DE PHARMACOCINETIQUE
• Site de prélèvement (artériel ou veineux) • Précision de la méthode de dosage • Durée de la période de prélèvement • Prise en compte des taux précoces • Type d'administration (bolus vs perfusion continue) Pharmacocinétique : Recueil des Taux
• Recueil des taux sanguins • Modélisation mathématique Comment Etablit-On un Modèle PhK ?
• Régression non linéaire • Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de vraisemblance) Lissage des Points Expérimentaux
V1 : 16,9 L t1/2 : 2,8 min t1/2 : 31,4 min t1/2 : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Exemple de Paramètres PhK du Propofol Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
• Injection dans un compartiment unique (V1) • La concentration s'équilibre instantanément • L'élimination ne se produit qu'à partir du compartiment central • La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt) entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1) • Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques Hypothèses du Modèle Compartimental
• Elimination : disparition définitive du mdt de l'organisme • Distribution : passage du mdt du compartiment central vers les compartiments périphériques Facteurs Expliquant la Décroissant des [C]
• Demi-vie d'élimination (T1/2) T1/2 • Volume Total de Distribution (VdSS) • Clairance métabolique ou d'élimination (CL en ml/min) Paramètres PhK Dérivés ln (2)
V1 : 16,9 L t1/2 : 2,8 min t1/2 : 31,4 min t1/2 : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Exemple de Paramètres PhK du Propofol Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
Phénomènes de Distribution : Thiopental d'après Price
Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques From Peacock et al, 1990
Demi-vie Contextuelle & Morphiniques 120 fentanyl 90 Temps nécessaire à la baisse de la concentration alfentanil 60 sufentanil 30 rémifentanil 0 240 360 480 600 0 120 Durée de la perfusion en minutes Hugues et al,, Anesthesiology 1992
CSHT & T1/2 à l'Etat d'Equilibre Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991
• Etude des effets des médicaments sur les organes cibles • "Ce que fait le médicament à l'organisme" • Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée Pharmacodynamie: Définition & Intérêts
• Relation concentration-effet, Notion de CE50% et CE95% • Concentrations nécessaires en fonction du temps opératoire • Notion de compartiment effet ou de biophase NOTIONS DE BASE DE PHARMACODYNAMIE
Propofol & Fenêtre Thérapeutique Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama T et al, Anesthesiology 1999
La variabilité interindividuelle La synergie entre agents IV hypnotique et les morphiniques AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES
• Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids) • Pathologie sous-jacente : - obésité - insuffisance rénale - insuffisance hépatique … • Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 % La Variabilité Pharmacocinétique
PhK & Sujet Agé Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502
Théoriques : études de sous-populations pharmacocinétique de population adaptation Bayésienne En pratique : s'adapter au patient !!! Comment Diminuer Cette Variabilité ?
Rémifentanil V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55) V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55) V3=5,42; CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55) ke0=0,595-0,007*(age-40) Notion de Pharmacocinétique de Population Minto, Anesthesiology
Etude Interactions : Isobologramme Mdt A + B Médicament B Médicament A
Prise en Compte des Interactions Kazama T et al, Anesthesiology 1998
Intubation sous Propofol Seul Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872
Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Administration Optimale : Propofol-Sufentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549
Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549