1 / 44

Latvijā radītie medikamenti

Latvijā radītie medikamenti. Vēsture, struktūras, darbības mehānismi, tagadne un nākotne. Latvijas zāļu ražotāji. Grindex (apgrozījums 82 milj. Ls) Olainfarm (23 milj. Ls) Rīgas farmaceitiskā fabrika (tējas, tinktūras, uztura bagātinātāji, u.c., 1.9 milj. Ls)

hans
Download Presentation

Latvijā radītie medikamenti

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Latvijā radītie medikamenti Vēsture, struktūras, darbības mehānismi, tagadne un nākotne

  2. Latvijas zāļu ražotāji • Grindex (apgrozījums 82 milj. Ls) • Olainfarm (23 milj. Ls) • Rīgas farmaceitiskā fabrika (tējas, tinktūras, uztura bagātinātāji, u.c., 1.9 milj. Ls) • MedPro (uztura bagātinātāji, apgrozījums 2.4 milj. Ls) • LMP (ziedes, geli, apgrozījums 575000 Ls) • Aptiekas produkcija (uztura bagātinātāji, 1 milj. Ls) • Silvanols (dabiskie ārstniecības līdzekļi, 2 milj Ls)

  3. Grindex • Lielākais zāļu ražotājs Baltijas valstīs • Šobrīd ražo aptuveni 100 dažādu preparātu • 2 oriģinālpreparāti – ftorafurs un mildronāts, no kuriem gūst peļņas lielāko daļu

  4. Grindex: vēsture • 1946. gadā LZA pārziņa tiek nodota Hormonu un Vitamīnu rūpnīca • 1957. gadā kļūst par OSI eksperimentālo rūpnīcu • 1967. gadā sākta tagadējo korpusu celtniecība • 1991. gadā tiek dibināts «Grindex»

  5. Olainfarm • Otrs lielākais zāļu ražotājs Latvijā • Ražo aptuveni 80 medikamentus • 7 oriģinālpreparāti

  6. Olainfarm: vēsture • 1972. gadā darbību sāk „Olaines ķīmiski-farmaceitiskā rūpnīca” • 1976. gadā ir lielākais ražotājs grupā «Latvbiofarm» • 1976. gadā kļūst par vienu no lielākajiem zāļu ražotājiem PSRS • 1997. gadā uzņēmums tiek privatizēts un iegūst nosaukumu «Olainfarm»

  7. Olaines oriģinālpreparāti • Bikarfēns – pretalerģijas līdzeklis • Etacizīns– antiaritmijas līdzeklis • Fenkarols- pretalerģijas līdzeklis • Furagīns-antibiotika • Neiromidīns-neirostimulators • Adaptols- trankvilizators

  8. Noofēns (Fenibuts) • Trankvilizators, samazina uztraukumu, sasprindzinājumu, bailes, uzlabo miegu • Viens no izgudrotājiem – Jānis Uldis Dzelme • Nomierinošs līdzeklis kosmonautiem... • Lidojumos lietoja PSRS kosmaonauti, kā arī amerikāņi «Sojuz-Apollo» misijā 1975.gadā

  9. Fenibuts –GABA analogs • GABA (gamma-aminosviestskābe) ir galvenais inhibitoraisneirotransmiteris zīdītāju CNS • GABA nespēj šķērsot asins-smadzeņu barjeru • Pievienojot GABA hidrofobo fenilgrupu (fenibuts), tas spēj šķērsot asins-smadzeņu barjeru • Fenibutspiesaistas pie tiem pašiem receptoriem, kā GABA • Plaši lietots bijušajās PSRS valstīs • Nav atzīts kā medikaments ASV vai Eiropā, bet tiek pārdots kā uztura bagātinātājs GABA Fenibuts

  10. Organiskās Sintēzes institūts • Dibināts 1957. gadā uz tagadējā Koksnes Ķīmijas institūta bāzes • Pirmais direktors S. Hillers • Izstrādāti 17 medicīniskie preparāti • 25% no PSRS izstrādātajām zālēm

  11. Solomons Hillers (1915-1975) • Dzimis 1915. gadā Rīgā • 1941. g. beidzis LU ĶF • Pēc kara strādājis Mežsaimniecības problēmu institūtā (tagad KĶI) • 1957. gadā dibinājis OSI • 80 PSRS autorapliecību un 40 ārvalstu patentu autors • Kopumā ap 500 publikāciju

  12. Trīs galvenie preparāti • 2008. gadā «Grindex» eksportēja Ftorafuru un Mildronātu 100 miljonu USD vērtībā • Remantadīns • Ftorafurs • Mildronāts

  13. Remantadīns • Adamantāna atvasinājums • Oriģināli sintezēts ASV firmā DuPont kā esošā amantadīna variants – sākotnēji atzīts kā neperspektīvs • Jānis Polis 1969. gadā ar jaunu metodi veica resintēzi • Preparāts pārbaudīts Mikrobioloģijas institūtā • Klīniskie pētījumi veikti Krievijā • ASV preparāts tirgū nonāca tikai 1994. gadā Remantadīns Amantadīns Adamantāns

  14. Gripas vīrusa struktūra

  15. Remantadīns – darbības mehānisms • Mijiedarbojas ar gripas vīrusa M2 proteīnu • M2 ir protonu jonu kanāla proteīns • M2 proteīns ir iesaistīts vīrusa «izģērbšanā» («uncoating»), t.i., nukleīnskābes atbrīvošanā pēc nokļūšanas šūnā

  16. M2 proteīns • Vīruss nokļūst endosomās, kurās ir zems pH • Zems pH inducē strukturālas izmaiņas M2 proteīna spirāļu novietojumā • Rezultātā M2 vairs nemijedarbojas ar M1 proteīnu, kurš savukārt, pie zemāka pH, atbrīvo vīrusa RNS • Ja M2 tiek inaktivēts, vīruss nevar atbrīvot genomu un nav replicēties spējīgs Vīrusa membrāna H+

  17. Zema pH inducēto strukturālo izmaiņu molekulārais mehānisms • Pie augsta pHhistidīni 37 nav lādēti un neatgrūžas. Zemāk esošie triptofāni bloķē kanālu • Pie zema pHhistidīni 37 iegūst lādiņu un atgrūžas. Zemāk esošie triptofāni attālinās un kanāls atveras

  18. Adamatāna rindas preparātu struktūras kompleksā ar M2 • Pie zema pHamantadīns bloķē protonu kanālu • Pie augsta pH Remantadīns piesaistās kanāla ārpusē un stabilizē slēgto kanāla struktūru • Šobrīd vēl nav īsti skaidrs, kurš process ir dominējošais • B tipa gripai M2 sekvence ir pilnīgi atšķirīga un adamantāni to neinhibē • Arī daudzi A gripas paveidi ir rezistenti pret adamantāniem Amantadīns Remantadīns

  19. Kāda ir struktūru kompleksā ar M2 kvalitāte? • Struktūra ar remantadīnu kanāla ārpusē ir iegūta ar NMR un tās kvalitāti ir diezgan grūti pārbaudīt • Struktūra ar amantadīnu kanāla iekšpusē ir iegūta kristalogrāfiski, tādejādi varam pārbaudīt eksperimentālo elektronu blīvumu • Izšķirtspēja ir 3.5 Å, tādejādi nekas izcils nav sagaidāms...

  20. Elektronu blīvumu adamantīnam diez vai var nosaukt par lielisku... • Nav īpašas ticības struktūrai...

  21. Jānis Polis (1932-2011) • Remantadīna sintēzes metodes izgudrotājs (1969) • 1971. g. ieguva PSRS autorapliecību • 1976. g. nosūtīja telegrammu L. Brežņevam par jauno preparātu • Nekavējoši sākās ražošana Olainē – turpinās vēl šodien • Vēlāk iegūti 16 patenti ārzemēs, t.sk. ASV, Lielbritānijā, Francijā, Vācijā • Dēls – Uģis Polis, mazdēls – Jānis Polis (Jeremy)

  22. Ftorafurs • Pretvēža preparāts • 1964. gadā izstrādājusi Regīna Žuka OSI • Klīniskās pārbaudes veiktas 26 klīnikās Latvijā un citur PSRS 1966-69 gados • Patentēts 15 dažādās valstīs un joprojām tiek ražots ASV, Japānā, u.c., pārsvarā ar nosaukumu «Tegafur»

  23. Ftorafurs un fluorouracils • 5-fluorouracils (5-FU) tika izstrādāts Šveicē 1957. gadā, to lieto joprojām, bet preparāts ir ļoti toksisks • OSI direktors S. Hillers 1962. gadā ierosināja izveidot maztoksisku 5-FU variantu • Kā viens no variantiem 1964. gadā tika radīts ftorafurs • Aknās citohroms P-450 (CYP) ftorafuru noārdās par 5-FU, kas ir aktīvā komponente P-450

  24. Fluorouracils– darbības mehānisms • 5-FU ir t.s. pašnāvības inhibitors ( «suicideinhibitor») • Organismā vispirms metabolizējas par 5-fluoro-dUMP (FdUMP) 5-FU FdUMP

  25. FdUMP – darbības mehānisms • Neatgriezeniski piesaistās pie timidilātasintāzesun tās sastāvā esošā kofaktora • Rezultātā šūnām trūkst timidīns un tās nespēj replicēt DNS • Papildus, FdUMP iesaistās DNS sastāvā un izraisa DNS bojājumus • Vēža šūnas dalās (un tātad replicē DNS) ātrāk par citām organisma šūnām, tādēļ tās ir jūtīgākas pret 5-FU

  26. Timidilātasintāze • KatalizēdUMPmetilēšanu, veidojot dTMP • 5,10-CH2-THF ir kofaktors, kas darbojas kā metilgrupas donors • FdUMP ar 5,10-CH2-THF un enzīmu veido stabilu, kovalentu kompleksu 5,10-Metilēntetrahidrofolāts(5,10-CH2-THF)

  27. Kopsavilkums par ftorafura aktivitāti Ftorafurs 5-FU FdUMP FUTP F DNS bojājumi Timidilātasintāzesinaktivācija RNS bojājumi

  28. Regīna Žuka • Dzimusi 1936. gadā Maskavā • 1959. g. Beigusi RPI (tagad RTU) Ķīmijas fakultāti • 1964. g. sintezējusi Ftorafuru • Saņēmusi autorapliecības Šveicē, ASV, Japānā, Francijā, Vācijā un Lielbritānijā • Tagad strādā Izraēlas firmā Rimonyx Pharmaceuticals, Ltd par medicīniskās ķīmijas daļas vadītāju

  29. Mildronāts • Sintezēja Ivars Kalviņš 1975. gadā • Anti-išēmisks preparāts • Klīniskie pētījumi pabeigti tikai 2010. gadā • Joprojām notiek mēģinājumi preparātu uzlabot

  30. Ivars Kalviņš • Dzimis 1947. gadā • Beidzis LU ĶF 1969. gadā • Doktora grāds 1977. gadā • Ap 500 publikāciju, t.sk. 262 patentu autors • OSI direktors no 2003. gada

  31. Karnitīna loma organismā • Karnitīns nodrošina garķēžu taukskābju transportu uz mitohondrijiem • Taukskābes mitohondrijos tiek oksidētas (β-oksidācija) un producēta enerģija ATF veidā

  32. β-oksidācija un glikolīze • ATF producējas arī aerobajā glikolīzē, bet ar mazāku skābekļa patēriņu kā β-oksidācijā • Nedaudz samazinot karnitīna koncentrāciju organismā, tiek samazināts taukskābju, bet pastiprināts ogļhidrātu metabolisms • Rezultātā paaugstinās sirds muskuļa šūnu izdzīvošanas spēja išēmijas (zemas skābekļa koncentrācijas) apstākļos

  33. Mildronāta efekts uz karnitīna biosintēzi un transportu Muskuļu šūnas OCTN2 Mildronāts OCTN2 Nieres, aknas TML→HTML→TMABA→GBB→Karnitīns

  34. Karnitīna biosintēze Proteīnu degradācija Trimetillizīns TMLH Trimetillizīnahidroksilāze Hidroksi-trimetillizīns Serīna-glicīna hidroksimetil-transferāze SGHMT Karnitīns GBBH Trimetilamino-butiraldehīds Gamma butirobetaīns TMABADH Gamma butirobetaīnahidroksilāze Trimetilamino-butiraldehīda dehidrogenāze

  35. GBBH • GBBH- gamma butirobetaīna hidroksilāze O2, 2KG GBBH GBB Karnitīns Mildronāts

  36. GBBH struktūra

  37. Elektronu blīvuma kvalitāte mildronātam

  38. Mildronāta uzlabošana • Esošā preparāta aktivitāti vajadzētu uzlabot • Klīniskajos pētījumos secināts, ka mildronāta lietošana samazina infarkta risku par 25% • Nepieciešamās dozas ir lielas – ap 1g dienā • Lai gan toksikoloģiskie pētījumi liecina, ka mildronāts ir nekaitīgs, tagad ir zināms, ka GBBH mildronātu pārvērš par dažādiem produktiem, t.sk. formaldehīdu

  39. Jaunais mildronāts (EG) • Ļoti līdzīgs GBB, ar papildus metilgrupu • Aktīvāks par mildronātu GBB Mildronāts Jaunais mildronāts (EG)

  40. Mildronāta piesaistīšanās GBBH

  41. Mildronāta virsmu komplimentaritāte ar BBH aktīvo centru

  42. Priekšlikumi uzlabojumiem X

  43. Vai var mildronātu savienot ar etilēnglikolu?

  44. OCTN2 • Organiccation/carnitine transporter2 • Galvenais mildronātamērķproteīns • Transmembrānu proteīns (12 TM α spirāles) • Nav iespējams ekspresēt baktērijās • Šobrīd notiek OCTN2 producēšana bakulovīrusā • Ja izdosies iegūt proteīnu, to būs ļoti sarežģīti kristalizēt

More Related