Insulinización oportuna y temprana, cuándo iniciarla?

1. Insulinización oportuna y temprana,cuándo iniciarla? Dr. Gustavo Márquez Salom, MD, FACP Especialista en Medicina Interna, PUJ Postgrado en Nutrición y Diabetes, UVA Specialist in ClinicalHypertension , ASH

2. Modificando la progresión de la enfermedad a través del tratamiento. Cuandoinsulina? IGT Diabetes Obesidad (Sin control) Prediabetes Diabetes Tipo 2 Complicaciones Macrovasculares Complicaciones microvasculares Postprandial Glucosa plasmática (mg/dl) 126 Ayuno Insulino resistencia Nivel de Insulina Función Relativa 100 Duración diabetes (años) –10 10 20 30 –20 0 Adaptado de Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.

3. Iniciar en el estado de prediabetes?Impacto sobre resultados CV?

4. Pacientes del ORIGIN

8. La incidencia de diabetes se reduciría un 31% en el grupo de glargina.

9. Evidencia para intervención temprana:reducción en riesgo para desarrollar diabetes Lifestyle Non-thiazolidinedione Thiazolidinediones DREAM10 STOP-NIDDM6 DPS1 Da Qing2 FHSG4 DPP3 IDPP5 IDPP5 XENDOS7 DPP8 TRIPOD9 DPP3 Met + lifestyle Rosiglitazone Gliclazide Met Acarbose Met Orlistat + lifestyle Troglitazone 0% 26%* 25%† 28%* 31%† 37%† 42%* 50%† 58%* 58%† 62%† *vs control 75%† 1Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108–S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537–544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393–403. 4Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):56–60. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289–297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:2072–2207.7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–161. 8Knowler WC, et al.Diabetes 2005; 54:1150–1156.9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:2796–2803. 10DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.

10. Qué aprendimos? • En pacientes con riesgo CV elevado, aunque estén en prediabetes o diabetes de corta evolución, la provisión de insulina basal temprana no impacta resultados CV. • Hay estrategias no farmacológicas y farmacológicas diferentes a insulina que en pacientes intolerantes a la glucosa previenen diabetes y generan menos hipoglucemias y no incrementan peso. • Pacientes con disglucemia, enfermedad CV y factores de riesgo no tuvieron beneficios CV con provisión de insulina basal temprana.

11. Que nos dicen los estudios históricamente más representativos sobre beneficios al insulinizar?

12. UKPDS 35: Reducción de las complicaciones micro y macrovasculares por un 1% reducción en HbA1c Cualquier punto final relacionado con diabetes Muertes relacion con diabet. Todas causas mortalid. Enferm. Vascular Periférica* Infarto Miocárdico Enferm. Microvas. Extracción cataratas Stroke 0 –5 21% 21% 14% 14% 12% 43% 37% 19% –10 ‡ –15 † † –20 † Reducción en riesgo relativo(%)correspondiente a 1% menos en HbA1c † † –25 –30 –35 –40 † –45 † –50 *Amputación de extremidades inferiores o enfermedad vascular periférica fatal †P < 0.0001 vs. línea basal; ‡P = 0.035 Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

13. El UKPDS demostró pérdida del control glicémico con el paso del tiempo. Pero las reducciones en el riesgo de complicaciones se sostuvieron a los 5 años MPS 9 Convencional 8 HbA1c (%) Intensivo 7 Límite más alto de normalidad = 6.2% 6 0 0 3 6 9 12 15 Años desde la aleatorización Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

14. UKPDS: resultados • Después de 10 años de seguimiento Riesgorelativo* (95% CI) Riesgo Riesgo 0.5 reducido 1 aumentado 2 RR valor P Cualquierpunto final relacionado con diabetes 0.88 0.029 0.90 0.34 Muertesrelacionadas con diabetes Todaslascausas de mortalidad 0.94 0.44 0.84 0.052 Infartomiocárdico Stroke 1.11 0.52 Microvascular 0.75 0.0099 A Favor A Favor *Vs conventional policy. *Vs conventional policy. intensivo convencional El legado o memoria metabólica UKPDS Group (33). Lancet. 1998;352:837-853

15. UKPDSmicroalbuminuria • Albuminuria >50 mg/L Riesgorelativo * (99% CI) Riesgo Riesgo 0.5 rieducido 1 aumentado 2 RR value P Linea basal 0.89 0.24 3 años 0.83 0.043 6 años 0.88 0.13 9 años 0.76 0.00062 12 años 0.67 0.000054 15 años 0.70 0.033 Favors Favors *Vs conventional policy. conventional intensive El legado o memoria metabólica UKPDS Group (33). Lancet. 1998;352:837-853

19. Conclusiones • En el UKPDS la intervención oportuna produjo beneficios en resultados microvasculares a corto plazo y micro y macrovasculares que se hicieron patentes 10 años después tanto en el grupo de regimen intensivo ( Sulfonilureas-insulina) como en el grupo de metformina, tomando como punto de partida HbA1c en 7% = legado o memoria metabólica. • No es estrictamente necesaria la insulina para tener el efecto de “legado” • Un paciente murió por hipoglucemia * % de pacientes con ≥ 1 episodio-año

20. GLORY

21. GLORY

22. Que pasó en DM 1 en el DCCT?

24. Beneficios del control glucémico. Lecciones del DCCT y EDIC

25. Beneficios del control glucémico. Lecciones del DCCT y EDIC Memoria metabólica o “legado”

26. % de reducciones: Aparición de retinopatía: 76% Progresión y paso a RP : 54% Microalbuminuria: 39% Albumunuria 54% Neuropatía clínica 60% Incremento de 2-3 veces de hipoglucemia severa

27. DCCT/EDIC Conclusiones A pesar del incremento de hipoglucemia severa el beneficio fue consistente

28. A partir de qué valor de HbA1c las intervenciones en DM1 y DM2 han tenido beneficios ? • UKPDS: 7% • DCCT: 8.8-8.9% • ADVANCE: 7,5%

29. Cómo lograr más rápidamente metas?

30. Sin diferencias para hipoglucemia

31. Cómo influye la rapidez para llegar a metas?

32. PROGRESIVO vs AGRESIVO Debate ADVANCE/ACCORD ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.

33. ADVANCE ACCORD

34. PROGRESiVO vs AGRESIVO • √ Clarasdiferencias en la estrategia de intensificación y lasdrogasescogidas ADVANCE ACCORD Diamicron MR 91% Insulin 40% TZD 17% Metformin 74% Glimepiride 78% Insulin 77% TZD 91% Metformin 95% vs Debate ADVANCE/ACCORD ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72

35. Qué podemos aprender de losestudios en DM2 y control intensivo con insulina?

36. ADVANCE ACCORD VADT UKPDS Meta-análisis CONTROL J. Chalmers, H. Gerstein, W. Duckworth, R. Holmann Control intensivo y desenlaces CVen diabetestipo 2 Turnbull FM. Diabetologia. 2009;52:2288-2298

37. ADVANCE, ACCORD, VADT, UKPDSDuración de la DM 2

38. Meta análisis CONTROL • ADVANCE - ACCORD - VADT - UKPDSColaboración entre investigadores de estudiosclínicos. Hazard Ratio Eventos CV mayores 0.91 (0.84-0.99) Infartomiocárdico 0.85 (0.76-0.94) Todas las causa de mortalidad 1.04 (0.91-1.20) Stroke 0.96 (0.83-1.10) Turnbull FM. Diabetologia. 2009;52:2288-2298

39. Meta-análisis CONTROL Solo en ADVANCE se disminuye la mortalidad CV Turnbull FM. Diabetologia. Epub Aug 5 2009

40. Cuándo debemos iniciar insulina basal?Qué nos dicen las Guías?

47. Conclusiones generales • En rangos de HbA1c entre 7.5 y 9.0% hay beneficios en la eficacia del control glucémico y el impacto micro y macrovascular medido en los desenlaces a corto y largo plazo. • El efecto de memoria metabólica (“ legado”) se consigue con insulinización en etapas tempranas de la DM tipo 1 y 2 . No es patrimonio exclusivo de la insulina en DM tipo 2. En busca de este beneficio, hay que pesarlo Vs la contraparte: riesgo de hipoglucemia, ganancia de peso.

48. Conclusiones generales • En pacientes con enfermedad cardiovascular y factores de riesgo relacionados ( alto riesgo), el beneficio de la insulinoterapia poco impacta desenlaces CV (macrovasculares) y el control intensivo agresivo con insulina puede solo llegar a un efecto neutral y algunas veces negativo sobre tales desenlaces, en especial cuando se pretenden metas exigentes de HbA1c. • Especialmente en pacientes con HbA1c alta ( por ej: 9.0%), la reducción rápida y agresiva de la misma puede ser un factor negativo para resultados CV (macrovasculares), especialmente si la meta pretendida es exigente. • A mayor edad y peor control de la enfermedad , los resultados CV benéficos del tratamiento con insulina serán menos posibles.

49. Conclusiones generales • En pacientes con aparición de DM, muy sintomáticos y con niveles de glucemia y HbA1c elevados, es necesaria y recomendable la iniciación de insulina • También en aquellos pacientes con falla secundaria a ADO, o cuando monoterapia o combinaciones de agentes antidiabéticos llegan a ser inefectivos para la consecución de metas de control.

50. Conclusiones generales • En pacientes con aparición de DM, muy sintomáticos y/o con niveles de glucemia y HbA1c elevados, es necesaria y recomendable la iniciación de insulina. • También en aquellos pacientes con falla secundaria a ADO, o cuando monoterapia o combinaciones de agentes antidiabéticos llegan a ser inefectivos para la consecución de metas de control. • Por ahora…………………….…..sería más aconsejable iniciar la insulina cuando se necesita y requiere (oportuna) que tempranamente (cuando el logro de metas de control se puede alcanzar con otros tratamientos antidiabéticos con un perfil de seguridad mayor). En paciente con DM2 e IRC G3b, G4 y G5 cuando ya estén contraindicadas SU y metformina, En pacientes hospitalizados en UCI o internados dentro del Hospital.