La Sperimentazione clinica

1. La Sperimentazione clinica SILVIO GARATTINI Roma, 19 Giugno 2014

2. UN PO’ DI VOCABOLARIO

3. PRECLINICA • DEFINIZIONE DEL TARGET • STUDI IN VITRO • MODELLI ANIMALI • STUDI DI TOSSICOLOGIA • FARMACOCINETICA • STUDI COMPARATIVI ACUTA CRONICA CANCEROGENESI RIPRODUZIONE

4. SPERIMENTAZIONE CLINICA FASE 1 Ricerca della tollerabilità FASE 2 Ricerca iniziale della efficacia FASE 3 Studio Clinico Controllato

5. SPERIMENTAZIONE CLINICA • FASE 4 Postmarketing • Impiego nella clinica corrente • Interazioni con altri farmaci • Raccolta effetti tossici

6. SPERIMENTAZIONE CLINICA • Deve essere approvata da • COMITATO ETICO • AUTORITA’ COMPETENTE (AIFA)

7. TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO CON DOCUMENTATA EFFICACIA, MA NON ANCORA AUTORIZZATO ALLA COMMERCIALIZZAZIONE. IL TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE NON E’ SPERIMENTAZIONE CLINICA.

8. TRATTAMENTO OFF-LABEL VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO IN COMMERCIO PER UNA INDICAZIONE TERAPEUTICA NON APPROVATA, MA PER CUI ESISTE UNA DOCUMENTAZIONE DI EFFICACIA. VIENE UTILIZZATO QUANDO NON VI SIANO VALIDE ALTERNATIVE.

9. UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO

10. PROTOCOLLO • REVISIONE SISTEMATICA/METANALISI • OBIETTIVO • INCLUSIONE/ESCLUSIONE • TRATTAMENTI • RANDOMIZZAZIONE E CECITA’ • END-POINTS (SURROGATI TERAPEUTICI) • REAZIONI AVVERSE • CALCOLO DELLA NUMEROSITA’ • ANALISI STATISTICA

11. CONSENSO INFORMATO IL PAZIENTE DEVE ESSERE INFORMATO IN MODO COMPRENSIBILE SULLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO E SULLE RAGIONI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA. CREARE GRANDI ATTESE E/O SFRUTTARE L’EMOTIVITA’ NON GARANTISCE LA VALIDITA’ DEL CONSENSO.

12. UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO • EVIDENZA

13. EVIDENZA E’ IL CONTRARIO DI IMPRESSIONE. E’ IL RISULTATO DI STUDI CLINICI CHE DIMOSTRANO QUALITA’, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO.

14. INCERTEZZA

15. SI INCERTEZZA RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO

16. SI INCERTEZZA NO RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO RISCHIO DI PERDERE UN TRATTAMENTO ATTIVO

17. SI INCERTEZZA NO RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO RISCHIO DI PERDERE UN TRATTAMENTO ATTIVO STUDIO CLINICO CONTROLLATO

19. BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO

20. Relative riskreduction ofrelapses in respectto placebo IFNb-1a 32 % (1996) IFNb-1b 28 % (1995) GLATIRAMER 29 % (1995)

21. RCT CARRIED OUT AGAINST PLACEBO CLADRIBINE (2010) DIRUCOTIDE (2011) NATALIZUMAB (2006) TERIFLUNOMIDE (2011) FINGOLIMOD (2010) LAQUINIMOD (2012)

22. EXCESS OF RELAPSES THAT COULD BE AVOIDED IF A COMPARATOR WOULD HAVE BEEN USED INSTEAD OF PLACEBO CLADRIBINE 79 DIRUCOTIDE 21 NATALIZUMAB 138 TERIFLUNOMIDE 123 FINGOLIMOD 100 LAQUIMOD 130 TOTAL RELAPSES 591 Garattini et al., 2012

23. BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO

24. BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITà

25. NEGLI STUDI DI NON-INFERIORITà SI TESTA L’IPOTESI CHE UN FARMACO SIA PEGGIO DEL CONTROLLO, UN’IPOTESI CHIARAMENTE DISCUTIBILE DAL PUNTO DI VISTA ETICO.

26. GLI STUDI DI NON–INFERIORITà • NON DOVREBBERO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE DALL’ACCADEMIA • NON DOVREBBERO ESSERE ACCETTATI PER L’APPROVAZIONE DI UN NUOVO FARMACO

27. THREE ARM TRIAL RANDOMIZATION PLACEBO COMPARATOR NEW DRUG PLACEBO IS NOT NECESSARY IN THE DESIGN OF SUPERIORITY

28. BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITà • PARAMETRI SURROGATI

29. NSCLC and TKI XIAO et al., 2012

30. XIAO et al., 2012

31. XIAO et al., 2012

32. BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITà • PARAMETRI SURROGATI • POPOLAZIONI FRAGILI

33. 80% DEI PAZIENTI CHE SOFFRONO DI UNA INSUFFICIENZA CARDIACA HANNO UN Età SUPERIORE AI 65 ANNI • NEGLI STUDI Più IMPORTANTI RIGUARDANTI L’INSUFFICIENZA CARDIACA I PAZIENTI CON Più DI 65 ANNI SONO SOLO IL 20%

34. BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITà • PARAMETRI SURROGATI • POPOLAZIONI FRAGILI • REAZIONI AVVERSE

35. UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO • EVIDENZA • ETICA

36. ETICA DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • RILEVANZA DELL’OBIETTIVO • PARTECIPAZIONE ALLA PREPARAZIONE DEL PROTOCOLLO • REGISTRAZIONE DEL PROTOCOLLO • INDIPENDENZA NELLA CONDOTTA DELLO STUDIO • PROPRIETà DEI DATI FINO ALLA PUBBLICAZIONE • PUBBLICAZIONE INDIPENDENTEMENTE DAI RISULTATI

37. Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis Christopher W Jones attending physician, Lara Handler school of medicine liaison librarian, Karen E Crowell clinical information specialist2, Lukas G Keil research assistant, Mark A Weaver assistant professor, Timothy F Platts-Mills assistant professor Of 585 registered trials, 171 (29%) remained unpublished. These 171 unpublished trials had an estimated total enrollment of 299 763 study participants. The median time between study completion and the final literature search was 60 months for unpublished trials. BMJ 2013;347:f6104 doi:

38. RISULTATI STUDI SOSTENUTI STUDI DELLO STUDIO DALL’INDUSTRIA INDIPENDENTI FAVOREVOLI 98 % 79 % NON FAVOREVOLI 02 % 21 % Cho e Bero, 1996

39. COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA OGGI I DATI RIGUARDANTI GLI STUDI PRECLINICI E CLINICI SUI FARMACI SONO SECRETATI L’ACCESSO AI DATI DEVE ESSERE LA REGOLA DOMANI

40. COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA QUALITà, EFFICACIA, SICUREZZA QUALITà, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO OGGI DOMANI

41. COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA I DOSSIER PER L’AUTORITà REGOLATORIA SONO COMPLETAMENTE PREPARATI DALL’INDUSTRIA CONFIGURANDO UN GRANDE CONFLITTO DI INTERESSI DEI DUE STUDI DI FASE 3 NECESSARI PER L’AUTORIZZAZIONE, UNO DEVE ESSERE REALIZZATO DA UN ENTE INDIPENDENTE OGGI DOMANI

42. LE REGOLE SCIENTIFICHE ED ETICHE PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA SONO IL FRUTTO DI DECENNI DI STUDI A PROTEZIONE DEI PAZIENTI.

43. UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO • EVIDENZA • ETICA • STAMINA

44. STAMINA CONTENUTO: SEGRETO QUALITA’: NESSUNA DOCUMENTAZIONE BREVETTO: RIFIUTATO DA U.S.A. DOCUMENTAZIONE PRECLINICA: NON DISPONIBILE PROTOCOLLO: BOCCIATO DA COMMISSIONE ESPERTI COMITATO ETICO: NON INTERPELLATO CONSENSO INFORMATO: INESISTENTE AUTORITA’ COMPETENTE: PARERE NEGATIVO ISS, AIFA, NAS