NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA DIAGNOSI ALLA CURA

1. NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA DIAGNOSI ALLA CURA Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino Ruperto, MPH Istituto G. Gaslini Genova Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2013

2. Sommario • Artrite idiopatica giovanile (AIG) • Diagnosi • Fattori prognostici • Terapia

3. Criteri diagnostici/classificativi • Ogni artrite che: - duri per più di 6 settimane - sia di origine sconosciuta - insorga prima dei 16 anni • Criteri classificativi • 1977-78: artrite reumatoide giovanile (USA) artrite cronica giovanile (Europa) • 1997 artrite idiopatica giovanile (AIG)

4. Classificazione AIG (Durban 1997) • Sistemica 15% • Oligoartrite: 50% • a) persistente • b) estesa • Poliartrite (FR positiva) 3% • Poliartrite (FR negativa) 17% • Artrite psoriasica 5% • Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

5. Terapia AIG • Non possediamo un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia • Scopo del trattamento è quello di prevenire o limitare il danno

6. Problemi nella strategia terapeutica • Condizione assai eterogenea • differenti malattie • evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia • Mancanza di affidabili indicatori prognostici • Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati

7. Il concetto di danno: l’erosione articolare • Poznanskiscore • Ravelli et al J.Pediatr 1998 • Magni Manzoni et al Arthritis Rheum 2003 • Sharp and Larsen score • Rossi et al Arthritis Rheum 2006 • Modified Sharp-van Der Heijde score • Ravelli et al Arthritis Rheum 2007 • Malattia et al Arthritis Rheum 2008

8. Nuove tecniche per l’immagine • Valutazione quantitava del volume della membrana sinoviale e del volume delle erosioni articolari • Imaging moleculare tramite RM per valutare morfologia cartilagine e il contenuto di glicosaminoglicani

9. Problemi nella strategia terapeutica • Condizione assai eterogenea • differenti malattie • evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia • Mancanza di affidabili indicatori prognostici • Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati

10. Mancanza di studi clinici controllati • Impiegate nel bambino le stesse terapie dell’artrite reumatoide dell’adulto • Posologia “aggiustata” secondo il peso • Opinioni aneddotiche di efficacia basate sull’esperienza del singolo centro

11. Difficoltà alla esecuzione di studi clinici controllati nei bambini • Mercato piccolo (e quindi scarso interesse da parte dell’industria) • Problemi particolari: • Necessità di grandi reti per raccogliere in un tempo adeguato il necessario numero di pazienti • Problemi peculiari all’età pediatrica (metodi specifici per valutare l’attività di malattia, formulazioni ecc.)

12. 2000: un cambiamento radicale • 1999 FDA “regola pediatrica” • 2007 EMEA e parlamento Europeo: legislazione pediatrica • Reti pediatriche: • PRCSG: USA • PRINTO: Europa e resto del mondo • Elaborazione di strumenti standardizzati e validati per misurare l’effetto dei farmaci • Introduzione dei farmaci biologici

13. PRINTO 1996-2010 (www.printo.it)

15. PRINTO studi no profit

16. Studi registrativi

17. ACR Pediatric 30 criteria JIA core set variables: 1) Valutazione globale da parte del medico dell’attività di malattia 2) Valutazione globale da parte dei genitori/paziente del benessere globale 3) Abilità funzionale 4) Numero di articolazioni con artrite attiva 5) Numero di articolazioni con limitazione funzionale 6) VES o PCR ACR 30 pediatric criteria Almeno 30% (50-70-90-100%) di miglioramento dal basale in almeno 3 dei 6 parametri, con non più di uno dei rimanenti parametri peggiorato di oltre il 30%

18. Classificazione AIG (Durban 1997) • Sistemica 15% • Oligoartrite: 50% • a) persistente • b) estesa • Poliartrite (FR positiva) 3% • Poliartrite (FR negativa) 17% • Artrite psoriasica 5% • Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

19. Terapia dell’AIG 1/2 Primo approccio • Farmaci anti-infiammatori non steroidei • Iniezioni intra-articolari di triamcinolone esacetonide

20. Iniezioni intraarticolari • Prevenzione della deformità secondaria alla contrattura articolare: steroidi intraarticolari (triamcinolone-esacetonide)

21. Classificazione AIG (Durban 1997) • Sistemica 15% • Oligoartrite: 50% • a) persistente • b) estesa • Poliartrite (FR positiva) 3% • Poliartrite (FR negativa) 17% • Artrite psoriasica 5% • Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

22. Terapia dell’AIG 2/2 Farmaci di secondo livello Metotrexate Farmaci biologici (Anti-TNF) Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

23. Metotrexate • 10 mg/m2/settimana per via orale • Giannini et al for PRCSG N Engl J Med 1992 • 15 mg/m2/settimana • Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004 • Tempo alla sospensione -Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

24. Terapia dell’AIG 2/2 Farmaci di secondo livello Metotrexate Farmaci biologici (Anti-TNF) Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

25. Un nuovo disegno dello studio Ricadute in aperto Screening Placebo 3-6 mesi aperto Follow-Up in doppio cieco Fine dello studio Farmaco sperimentale Tutti i pazienti ricevono il farmaco sperimentale in aperto Estensione in aperto Pazienti responder randomizzati • SVANTAGGI • Bias verso i responder • Necessità di stimare • la frequenza di risposta nel I segmento • Tempo alla ricaduta • I soggetti non sono vergini al trattamento • Limitato numbero di anni sul placebo • Misure di efficacia non-tradizionali • VANTAGGI • Contiene un segmentocontrollato verso placebo • Molto sempliceedaccettabileda parte deigenitori

26. Etanercept nell’AIG Fase in aperto Doppio-cieco Fase in aperto a lungotermine 100 80 Etanercept 60 % Responders 40 Placebo 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 Mesi

27. Principali farmaci biologici

28. Caratteristiche degli antagonisti del TNF

29. Classificazione AIG (Durban 1997) • Sistemica 15% • Oligoartrite: 50% • a) persistente • b) estesa • Poliartrite (FR positiva) 3% • Poliartrite (FR negativa) 17% • Artrite psoriasica 5% • Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

30. AIG sistemica

31. Anti-TNF nell’AIG sistemica • L’alta frequenza di inefficacia nei bambini con AIG sistemica suggerisce la necessità di utilizzare trattamenti alternativi. Quartier P, et alArthritis Rheum. 2003.

32. IL-6 nell’AIG sistemica Arthritis Rheum 1991;34:1158-63; J Clin Invest 1994;93:2114-9; Lancet 1994;344:1052-4; Blood 1996;87:4824-30; J Clin Invest 1997;99:643-50 De Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin-6 mediated disease? J Rheumatol 25; 203-7, 1998 Yokota S et al : Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371:998-1006

33. IL-6 (tocilizumab) nell’AIG sistemica Yokota et al Lancet 2008;371:998 Studio di fase III in corso per PRINTO/PRCSG

34. IL-1 (anakinra) nell’AIG sistemica B A 30 Pascual et al: J Exp Med 2005 S2 20 NS 18 16 S1 S9 S8 14 12 12 S5 S9 n. of active joints CRP (mg/dL) S6 10 9 S4 S7 S6 P = 0.005 8 6 P = 0.005 S1 S3 6 S10 S3 S4 P = 0.005 4 S7 S5 3 P = 0.005 P = 0.005 P = 0.005 S8 S2 2 S10 0 0 Baseline 1 week 1 month follow-up baseline 1 week 1 month follow-up Gattorno et al, Arthritis Rheum 2008

35. Canakinumab tempo alla ricaduta 9 mg/kg 4.5 mg/kg 3 mg/kg 1.5 mg/kg 1 mg/kg 0.5mg/kg Subject 5407 5218 5317 5222 5203 5408 5407 5210 5202 5208 5207 5108 5107 5201 5203 • Large heterogeneity in relapse pattern between subjects • Intra-subjectrelapsepatternexhibits periodicity • No apparent tachyphylaxis Did not respond with 1mg/kg The symbols indicate relapses The lines are drawn until the last available visit Note: the subjects in bold italics were re-enrolled in a higher dose cohort

36. I farmaci biologici nella letteratura • Terapia anti-TNF • Etanercept: Lovell et al for PRCSG N Engl J Med 2000 • Infliximab Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Arthritis Rheum 2007 • Adalimumab Lovell Ruperto, et al for PRINTO/PRCSG N Engl J Med 2008 • Terapia anti CTL4-Ig • Abatacept Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Lancet 2008 • Terapie anti IL6, IL1 studi in corso • 15 mg/m2/settimana • Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004 • Tempo alla sospensione -Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

37. Conclusioni • Legislazione adeguata • Reti internazionali • Strumenti appropriati per valutare l’efficacia delle terapie • Nuovi potenti farmaci

38. www.pediatric-rheumatology.printo.it Ruperto et al. Annals Rheum Dis. 2005 Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005

39. www.pediatric-rheumatology.printo.it

40. www.pediatric-rheumatology.printo.it

41. www.pediatric-rheumatology.printo.it

42. www.pediatric-rheumatology.printo.it

43. www.pediatric-rheumatology.printo.it

44. www.pediatric-rheumatology.printo.it

45. www.pediatric-rheumatology.printo.it

46. www.pediatric-rheumatology.printo.it • Più di 50 lingue disponibili • Numero di accessi nel period 2007-2009 • 335.000 accessi per mese • Più di 11,000 persone al giorno • 3.500.000pages visited • 182.000documenti scaricati • 133 paesi diversi Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005