Pharmacologie des médicaments anticancéreux

1. Pharmacologiedesmédicaments anticancéreux Dominique Charléty Pharmacien CHU Grenoble

2. L’oncogénèse est une cascade d’évènements qui passe au moins par six étapes, la séquence des évènements étant variable. Dédifférenciation Cellulaire Perte d’induction d’apoptose Dérégulation de croissance Invasion et Métastases Division cellulaire illimitée Angiogénèse

3. Spécificités du traitement anticancéreux • Le traitement du cancer : • la chirurgie (exérèse masse tumorale) • la radiothérapie (destruction locorégionale des C à X rapide) • les médicaments : • Cytostatiques (destruction générale C en division) • Thérapies ciblées (inhibition spécifique d’1 processus impliqué dans la croissance tumorale) • Traitement « anti-hormones » inhibition de croissance et de survie des C hormono-dépendantes) • Immunothérapie

4. Stratégie thérapeutique • Décision thérapeutique : - tumeur : type tumeur : chimio - sensibilité différente selon spécificité tumeur (sein, côlon, testicule, poumon…), taille tumeur et étendue tumeur, localisation tumeur…

5. Stratégie thérapeutique - évaluation risque encouru par le patient/envahissement tumoral : taille, ganglions envahis, métastases (classification TNM, ex : T2N0M0)…mais aussi/F risques spécifique à chaque patient tel que l’ âge • état clinique patient : stade OMS, fonction rénale, fonction hépatique, pathologies associées … • Patient peut intervenir dans choix.

6. Stratégie thérapeutique • Traitement tumeur solide / • adjuvant : tumeur localisée; tt en complément exérèse pour diminuer risque de rechute (6 cures chimiothérapie puis surveillance) • néo adjuvant : tumeur localisée mais de grosse taille; chimiothérapie avant chirurgie • métastatique : tumeur disséminée. Traitement de 1ère ligne métastatique, 2nde ligne métastatique…...

7. Stratégie thérapeutique • Tumeurs hématologiques : • lymphome, choix traitement fonction type lymphome, bilan extension et facteurs de risque (1ère ligne de traitement, 2nde ligne…) • myélome (1ère ligne de traitement, 2nde ligne..) • leucémie type de la lignée hématopoïétique (lymphoïde, myéloïde…) ainsi que la forme aiguë ou chronique de la maladie

8. Spécificités du traitement cytostatique • Cytostatique: diminue ou inhibe multiplication cellulaire • Association de plusieurs médicaments cytostatiques : augmentation efficacité, diminution apparition résistance (mais toxicité augmente) • Choix des médicaments à associer : • Actifs individuellement sur la tumeur • Actifs à des stades différents de la multiplication • Pas de toxicité spécifique commune sur organe vital (ex: toxicité rénale)

9. Spécificités du traitement cytostatiques • Marge thérapeutique faible car agissent sur cellules en phase de multiplication (dont cellules normales) • Prescription fonction de la surface corporelle (fonction poids et taille du patient) • Notion de cure de chimiothérapie : traitement discontinu pour permettre cellules normales de « récupérer toxicité des cytostatiques »

10. Cancer du sein, traitement adjuvant • Protocole « TAC » • J1 • Taxotère° (docétaxel), 75mg/m2 (poison du fuseau) • adriamycine (doxorubicine°), 50mg/m2 (intercalant) • Endoxan° (cyclophosphamide), 500mg/m2 (alkylant) • Fréquence : toutes les 3 semaines, 6cures (J1=21) • Intercure permet récupération cellules normales

11. Thérapies ciblées • Progrès thérapeutique important (inhibition spécifique d’1 processus de croissance de la cellule tumorale): • Deux mécanismes action possibles : - médicament à action extra cellulaire (voie injectable) le médicament est un Ac dirigé contre un récepteur membranaire de la cellule tumorale : herceptin (sein), avastin°=antiangiogène ou antiVeGf (sein, colon, poumon), erbitux° (colon, ORL), mabthera° (lymphome), mabcapath°(leucémie lymphoide chronique) - médicament à action intra cellulaires (voie orale) : pénètre dans cellule et inhibe transmission du signal de prolifération cellulaire : multikinases, tarceva° (poumon, pancréas), sutent° (rein), nexavar° (rein), tyverb°(sein)

12. RECHERCHE DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES Récepteurs membranaires, voies de signalisation et impact sur la physiologiecellulaire Chen SJ, Cohen RB & Meropol NJ. Targeting signal transduction pathways in colorectal cancer-More than skin deep. J Clin Oncol 2005, 23 :

13. Cancer du sein, traitement métastatique • Protocole Herceptin° Taxol° • Si récepteurs Herceptin° +++ : • J1: Herceptin°, 6mg/kg (8mg/kg au J1 de la 1ère cure seulement • J1 Taxol°, 175mg/m2 • Fréquence : toutes les 3 semaines (J1=J21)

14. Médicaments oraux • Développement de plus en plus important de formes orales, ambulatoire mais toxicités identiques formes injectables • Thérapies ciblées: • Nexavar°, sutent° (rein) • Tarceva° (poumon) • Tyverb° • Glivec°, Tasigna°.. • Cytostatiques : • Methotrexate°, purinéthol°… • Navelbine° (sein, poumon) • Xeloda° (colon) • Témodal (tumeurs cérébrales)

15. Spécificités du traitement anticancéreux • Traitement évalué régulièrement pour un patient donné : à chaque cure cliniquement et contrôles biologiques. En situation métastatique contrôle tous les 3 mois efficacité traitement par imagerie (avant si évolution clinique) • Traitement modifié si efficacité insuffisante ou intolérance importante

16. Traitements hormonaux • Traitement des cancers hormono-dépendants (hormones = facteurs de croissance tumeur). Possibilité de les associer aux cytostatiques ou thérapies ciblées : • prostate (métastatique) : • anti androgènes : casodex°, androcur°,eulexine°,anandron°…(voie orale en continue) • Analogues de la GRH : décapeptyl°, Enantone°, Zoladex°…(existence forme prolongée)

17. Traitements hormonaux • sein (adjuvant et métastatique) si récepteurs hormonaux présents sur tumeur : • Traitement adjuvant de 5 ans pour patiente pour lequel risque intermédiaire ou élevé de rechute (+/- bas risque), traitement métastatique : antioestrogènes et antiaromatases

18. Spécificités du traitement anticancéreux • Traitement selon des référentiels pour que les patients reçoivent traitement identique quel que soit établissement santé car plusieurs protocoles ou associations possibles pour un même cancer : • référentiels nationaux (institut du cancer) , par médicament. A partir études cliniques validées. • régionaux : • par protocoles (validés par études cliniques) • Référentiel de pratiques professionnelles : arbre décisionnel (exemple 1 page arbre décisionnel traitement cancer sein)

19. Cancer du sein limité- traitement adjuvant des tumeurs N+ ou N- Tumeur surexprimant HER2+* ? oui non Tumeur ne surexprimant pas HER2+ Discussion en RCP Trastuzumab+ chimiothérapie adjuvante Oui Statut ganglionnaire ? Pas d’indication de chimiothérapie Pour les T < 1 cm et SBR1 Quelque soit l’âge. Tumeurs N- Tumeur N+  Page 5 s s s Age?  35 ans et < 70 ans  70 ans < 35 ans Discussion en RCP Recommandation Chimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50 RH+ ? oui non • Recommandation • Chimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50 • - si T > 2 cm et SBR 2 ou 3 • si T > 1 cm et SBR2 ou 3 et Invasions vasculaires Recommandation Chimiothérapie adjuvante 6 FAC 50

20. Cancer du côlon, traitement adjuvant • Protocole « LV5FU2 »simplifié J1 : • J1 • Elvorine : 200mg/m2 (ou J1 et J2 : 100mg/m2) • J1 et J2 : • Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD • Fluorouracile : 1500mg/m2/jour en perfusion continue sur 48 heures • Fréquence : toutes les 2 semaines, 6mois

21. Cancer du côlon, traitement métastatique • Protocole « FolFox » ou « FolFiri » • J1 : • Eloxatine° 100mg/m2 (schéma FolFox)ou Campto 180mg/m2 (schéma FolFiri) • Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD • Elvorine : 200mg/m2 • J1 et J2 : Fluorouracile, 1500mg/m2 par jour, en perfusion continue • Fréquence : toutes les 2 semaines • +/-avastin 1ère ligne métastatique • +/-erbitux 2nde ligne métastatique

22. Spécificités du traitement anticancéreux • Contrat bon usage du médicament (arrêté août 2005) • oblige informatisation circuit du médicament • respect référentiels cancéro; si patient non standard, discussion concertation pluridisciplinaire • traçabilité de l’administration des médicaments = sécurisation; conditionnent aussi remboursement des médicaments onéreux (protocoles cancéro. 2000 à 8000 euros/cure). • Médicaments potentiellement toxiques pour le préparateur ou le personnel infirmier :préparation des médicaments cytostatiques en unité centralisée sous responsabilité pharmaceutique. Incinération déchets sans compactage.

23. Toxicités communes aux médicaments cytostatiques • =toxicité sur les cellules normales à multiplication rapide • MYELOTOXICITE : toxicité dose dépendante, cumulative et réversible (surveiller par NFS)Neutropénie : peut avoir pour conséquence l ’apparition d ’un problème infectieux (fièvre) Thrombopénie : entraîne un risque hémorragique Anémie : fatigue, tachychardie, dyspnée…

24. Myélotoxicité • Correction : • par transfusion si toxicité importante (effet rapide mais risques liés à la transfusion) • administration de facteurs de croissance , en curatif ou mieux en préventif • Facteurs de croissance des PN : Granocyte°, Neupogen° (1injection /jr pendant 5 à 10 jours à débuter le lendemain cure chimio), Neulasta° (1seule injection par cure le lendemain cure chimio)

25. Traitements adjuvants à la chimiothérapie • Facteurs de croissance des globules rouges érythropoiétine ou EPO : Eprex°, Néorecormon° (1 à 3 administrations SC pour 1 dose 450ug par semaine) ou Aranesp° (1 administration SC post cure)

26. Toxicités communes aux médicaments cytostatiques • LE SYSTEME PILO-FORMATEUR • L ’alopécie, obstacle psychologique possible à l ’acceptation du  traitement; fréquente et fonction du médicament • Prévention +/- possible par le port du casque réfrigérant • Penser dès le début du traitement à l ’achat d ’une perruque si traitement très alopéciant(anthracyclines, taxanes, navelbine)

27. Toxicités communes aux médicaments cytostatiques • TOXICITE MUQUEUSE DIGESTIVE • Nausées, vomissements : fonction des médicaments et du patientSouvent nécessité de prescrire un traitement antiémétique (prévention) et si besoin un traitement anxiolytique. • Mucites,stomatites:accentuées par la radiothérapie et l ’immunodépression.Remise en état de la dentition, utilisation de bain de bouche

28. Traitements adjuvants à la chimiothérapie • Traitements antiémétiques; choisit en fonction des médicaments prescrits et du patient • primpéran° • zophren°, kytril°, navoban°, anzemet°… • emend° • + corticoide • éventuellement anxiolytique, voir Largactil°

29. Toxicités communes aux médicaments cytostatiques • TOXICITE SUR OVOCYTES ET SPERMATOZOIDES • La stérilité est fréquente; elle peut être irréversible. • Penser au prélèvement de sperme chez l ’homme jeune, éventuellement de tissu ovarien chez la femme.

30. Toxicités communes des médicaments cytostatiques • EXTRAVASATION • Mesure pour éviter une extravasation : vérifier le retour sanguin avant l ’administration • Signes d ’une extravasation : brûlure, picotement, douleur au point d ’injection, voire induration, œdème; absence de retour sanguin

31. Extravasation • Que faire : arrêt de la perfusion dès la suspiscion de l ’extravasation et prévenir le médecin • Délimiter la zone extravasée. En pratique, essayer de retirer le médicament (seringue=aiguille) paraît illusoire. Si le médicament extravasé présente une toxicité locale importante, il paraît judicieux d ’hospitaliser le patient, de retirer la chambre implantable, et de nettoyer la zone contaminée (chirurgien).

32. Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité cardiaque, avec les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine…) : risque d ’IC. • Contrôle electrocardiogramme à chaque cure et FEV tous les 3 mois • Existence d ’une dose maximale cumulée pour chaque anthracycline (550mg/m2 doxorubicine) • Cardioxane° (antidote de cette toxicité, testé avec épirubicine et doxorubicine) : à administrer avant anthracyclines

33. Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité neurologique (Vincristine°=Oncovin°,Eloxatine°, Taxol°, Cisplatine°) • Risque de convulsions avec Vincristine°, Oncovin° : dose maximale de 2 mg par injection. • Neuropathies périphériques surtout; problèmes centraux possibles. • Surdité pour le cisplatine

34. Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité rénale (cisplatine, methotrexate = ledertrexate). Dose maximale de Cisplatine 120mg/m2 toutes les 3 semaines • Prévenue par une hyperhydratation; surveillance de la fonction rénale par le dosage de la créatinine

35. Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité vésicale (Endoxan°, Holoxan°) : cystite hémorragique • Evitée par l ’administration concomitante d ’un antidote, l ’Uromitexan°.Systématique avec l ’Holoxan°, pas avec l ’Endoxan° (fonction des posologies).

36. Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Risque carcinogène (Endoxan°, Alkéran°…)

37. Toxicité des Ac monoclonaux • Réactions liés à la perfusion : allergie, intolérance, choc anaphylactique, frissons, fièvre, douleur thoracique, dyspnée, céphalées, douleur thoracique, oedèmes….. • Arrêt perfusion. Matériel de réanimation immédiatement disponible et surveillance étroite lors 1ère administration. • Reprise possible si disparition symptômes, augmentation progressive débit perfusion, présence médecin.

38. Toxicité particulière des Ac monoclonaux • Herceptin : toxicité cardiaque (rare) • Avastin : asthénie, nausées, diarrhée, hémorragies, thromboembolies artérielles • Erbitux : acnée

39. Traitements adjuvants à la chimiothérapie • Biphosphonates (diminuent résorption osseuse et ralentit développement lésions) : • injectable, 1 administration toutes les 3 à 4 semaines : zometa°, bondronat°, (arédia°) : prévention apparition métastases osseuses ou complications osseuses sein, prostate, bronches, rein. • Orales: lytos°, clastoban°