ANTİBİYOTİK DİRENÇ MEKANİZMALARI

ANTİBİYOTİK DİRENÇ MEKANİZMALARI Doç.Dr.Levent GÖRENEK GATA İnfeksiyon Hastalıkları ve Kl.Mik.AD.

Direnç neden önemli ? • Bakteriler er ya da geç direnç kazanır • Hem hasta hem de hekim için önemli • Hastanede yatış süresi uzar • Ölüm oranı en az iki kat artar • Antibiyotik direnci demek.......! • Daha geniş spektrumlu • Daha toksik • Daha pahalı antibiyotik demektir

Antibiyotik direnç mekanizmaları • Biyokimyasal • Genetik

Biyokimyasal mekanizmalar • İlacın hedefinde değişiklik • Reseptörün afinitesinde azalma • İlaçtan etkilenmeyen farklı bir metabolik yol kullanımı • Sentezlenen enzimle ilacın inaktive edilmesi • Hücreye giren ilaç miktarının azaltılması • Permeabilitenin azaltılması • Aktif pompalama ile ilacın dışarı atılması

Genetik mekanizmalar • İntrinsik direnç • Kazanılan direnç • Kromozomal direnç • Plazmidlere bağlı direnç • Transpozonlara bağlı direnç

Kromozomal direnç • Kromozomda spontan mutasyon • Metabolik ara ürünler/çevresel faktörler.......... spontan mutasyon....geçirgenlik azalır veya ilacın hedefi değişir • Spontan mutasyon olasılığı çok düşüktür • Klinikte nadir • Bazı antibiyotiklerde yüksek (rifampin) • Rifampin tek başına kullanıldığında dirençli mutantlar ortaya çıkar

Plazmidlere bağlı direnç • Kromozomdan bağımsız replike olurlar • Kromozom dışı genetik elementler • Klinikte sık görülür • Plazmidler duyarlı bakterilere aktarılarak onların da dirençli olmasına neden olur • Bulaşıcı tipte bir dirençtir • Antibiyotiği inaktive eden/ geçirgenliği değiştiren enzimleri sentezlerler

Transpozonlara bağlı direnç • Bir DNA molekülünden diğerine geçebilen DNA dizinleridir • Plazmidlerden farkı, bağımsız olarak replike olmamalarıdır • Bu nedenle kromozom veya plazmid içinde bulunmakta ve bunlar arasında yer değiştirebilmektedirler

-laktam antibiyotiklere direnç mekanizmaları • Hücre duvarı yapımını engellemektedirler • Hedefi transpeptidasyonu katalize eden PBP • Direnç üç yolla gelişmektedir; • PBP’lerde oluşan değişiklikler ile antibiyotiğin bağlanmasının engellenmesi • Dış membran proteinlerinde oluşan değişiklikler ile ilacın hücre içine girişinin önlenmesi • -laktamaz enzimleri ile ilacın inaktive edilmesi

PBP’lerde oluşan değişiklikler ile antibiyotiğin hedefine bağlanmasının engellenmesi • PBP’lerde değişiklikler; • PBP’nin -laktam antibiyotiğe afinitesinin azalması • PBP sayısında azalma olması • Düşük afiniteli yeni PBP’lerin sentezlenmesi • Kromozomal mutasyon sonucunda meydana gelmektedir • Bazı gram (+) koklarda ve Pseudomonas • N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenzae ve S.pneumoniae, MRSA

Dış membran proteinlerinde oluşan değişiklikler ile ilacın hücre içine girişinin önlenmesi • Gram (-)’lerde -laktam molekülleri OMP’lerden oluşan porlarla hücre içine geçer • Mutasyon sonucu porların eksikliğine bağlı direnç oldukça nadir • Por eksikliği ve enzimatik direnç birlikte ise önemli düzeyde direnç oluşur (Pseudomonas’larda karbapenem direnci)

-laktamaz enzimleri ile ilacın inaktive edilmesi • -laktam antibiyotiklere karşı en sık gözlenen direnç • Gram (+)’lerde enzim salgılayan önemli patojen S.aureus • Gram (+)’lerde -laktamazlar plazmid kontrolünde • Gram(-)’lerde -laktamazlar periplazmik boşlukta bulunur • Gram (-)’lerde -laktamaz enzimi • Kromozom kontrolünde (indüklenen -laktamazlar) • Plazmid kontrolünde (ESBL) sentezlenir

Aminoglikozid grubu antibiyotiklere direnç mekanizmaları • Hücre duvarındaki porin kanallarından girerek 30s ribozomlarına bağlanırlar • İrreversibl bağlanıp translasyonu bozarlar • mRNA’nın genetik kodunun yanlış okunmasına yol açarlar • Direnç; • Ribozomal direnç • Permeabiliteye bağlı direnç • Enzimatik direnç

Ribozomal direnç • Ribozomlarda olan mutasyon sonucunda meydana gelir • N.gonorrhoeae, enterokoklar, S.aureus ve Pseudomonas’larda bildirilmiş olan bu direnç klinikte nadirdir • Diğer aminoglikozidlerle çapraz direnç oluşturmaz

Permeabiliteye bağlı direnç • Kromozomal mutasyonlar sonucunda membrandaki geçirgenliğin azalması ile oluşan direnç en sık P.aeruginosa suşlarında gözlenmektedir • Direnç düzeyinin düşük olmasına karşın, tüm aminoglikozidlere karşı çapraz direnç oluşmaktadır

Enzimatik direnç • En sık gözlenen mekanizma • Plazmid tarafından kodlanan enzimlerle antibiyotiğin yapısı değişir • Bu enzimler • Asetil tranferazlar • Nükleotidil transferazlar • Fosfotransferazlar

Sulfonamid-Trimetoprim direnci • Sulfonamid direnci; • Kromozomal mutasyon sonucunda, PABA’nın aşırı sentezi ile folat metabolizmasında sulfonamidlerin oluşturduğu inhibisyon engellenir • Klinik olarak önemli değildir • En sık gözlenen mekanizma; bakterinin sulfonamidlere düşük afinite gösteren DPS (dihidropteroat sentetaz) sentezlemesidir • Bu enzim plazmid kontrolünde sentezlenir

Sulfonamid-Trimetoprim direnci • Trimetoprim direnci; • DHFR (dihidrofolat redüktaz)’ın aşırı sentezi ya da permeabilitede azalma • Kromozomal mutasyonla olur fakat klinikte nadirdir • En sık görülen direnç trimetropime dirençli DHFR enzimi sentezlenmesi • Plazmid veya transpozonlarla oluşmaktadır

Kloramfenikol direnci • Ribozomların 50s alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder • Direnç kloramfenkolü modifiye eden “kloramfenikol asetiltransferaz” enzimin sentezlenmesi sonucu olmaktadır • Modifiye olan kloramfenikol ribozoma bağlanamaz • Bu enzim sentezi plazmid kontrolündedir

Glikopeptid antibiyotiklere direnç • Glikopeptid antibiyotikler (vankomisin, teikoplanin) -laktam antibiyotikler gibi hücre duvarı yapısında bulunan peptidoglikan sentezini inhibe eder • Enterokok türleri ve koagülaz negatif stafilokoklarda direnç görülmeye başlanmıştır • Enterokoklarda 4 farklı fenotipte glikopeptid direnci saptanmıştır • En sık görülen VAN A tipi; • Direnç genleri transpozonlardadır • VAN B tipi • Direnç geni kromozomdadır, konjugasyonla geçebilmektedir • VAN C tipi • Direnç genleri ise kromozomdadır ve transfer edilemez

Kinolon grubu antibiyotiklere direnç • DNA giraz ve topoizomeraz IV ile etkileşim.....DNA sentezi durur • DNA giraz, bakteri DNA’sında süper kıvrımlar oluşturur • Topoizomeraz IV, DNA replikasyonunun sonunda yavru kromozomların yeni hücrelere geçişini sağlar • E.coli’de DNA giraz, S.aureus’da ise topoizomeraz IV birincil hedef • Direnç; • Hedef enzimde değişikliğe bağlı direnç • İlacın hücreye girişinin azalması

Makrolid-Linkosamid- Streptogramin direnci • Makrolid, linkosamid ve streptogramin (MLS) kimyasal yapıları farklı fakat etki mekanizmaları benzer • Bakterilerde ribozomların 50s alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe ederler • Direnç 3 mekanizma ile oluşur; • Antibiyotiğin hedefinde değişiklik olması • Antibiyotiğin inaktive edilmesi • Antibiyotiğin aktif olarak hücre dışına pompalanması

Rifampin direnci • DNA’ya bağlı RNA polimeraz enziminin -alt birimine bağlanıp protein sentezini inhibe eder • -alt birimini kodlayan gendeki nokta mutasyonları sonucunda oluşur • Mutasyonlar çok yüksek sıklıkla oluşmaktadır • Klinikte monoterapide tercih edilmemelidir

Tetrasiklin direnci • Ribozomların 30s alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe etmektedir • Direnç; • Enerjiye bağımlı bir pompa sistemi ile ilacın hücre içinde birikmesinin engellenmesi • Ribozomun çözünür stoplazmik proteinler ile ilaçtan korunması • İlacın inaktivasyonu

Sonuç • Bir antibiyotiğe dirençli olan bakteri çoğu kez birden fazla ilaca karşı direnç göstermektedir • Tedavide başarısızlık; • Geniş spekturumlu, pahalı ve toksik antibiyotik kullanımı • Bunun engellenmesi için; • Uygun endikasyonda • Uygun doz ve sürede • Gereksiz kullanımından kaçınma • Direnç konusunda gelişmelerin takibi

ANTİBİYOTİK DİRENÇ MEKANİZMALARI