UTILIDAD CLÍNICA DE MARCADORES TUMORALES (I) ACTUALIZACIÓN 2012

1. UTILIDAD CLÍNICA DE MARCADORES TUMORALES (I) ACTUALIZACIÓN 2012

2. VALOR DE LOS MARCADORES TUMORALES EN ELDIAGNÓSTICO 1. Empleo conjunto de varios marcadores 2. Umbrales con probabilidad muy elevada (>95%) de cáncer 3. Eliminar falsos positivos 4. Eliminar falsos positivos

3. 1. Empleo conjunto de varios marcadores

4. 2. Umbrales con probabilidad muy elevada (>95%) de cáncer CEA > 25 ng/mL AFP * > 75 ng/mL PSA * > 20 ng/mL SCC * > 5 ng/mL CYFRA 21.1 > 20 ng/mLNSE * > 35 ng/mL proGRP > 400 pg/mLCA 19.9 * > 1000 UI/mL CA 15.3 * > 100 ng/mLneu > 30 ng/mL CA 125 * > 500 UI/mL HE4 > 450 pmol/L * Valorar con cuidado interferencias importantes

5. 3. Eliminar falsos positivos

6. 4. Control evolutivo (mínimo 3 semanas, en condiciones generales): - Dos o más aumentos sucesivos superiores al 25% del anterior. - Valor Relativo del Cambio  Delta-Check = 2.77· (CV%2+CVbi2)1/2: * AFP (Hepatocarcinoma) > 111 % * CA 125 (Cáncer de Ovario) > 128 % * CA 15.3 (Cáncer de Mama) > 49 % * CEA (Carcinoma Colorectal) > 125 % * PSAt (Cáncer de Próstata) > 51 %

7. CARCINOMA DE OVARIO NO GERMINAL El cáncer de ovario no germinal supone el 95% del total SOSPECHA CLÍNICA o ANTECEDENTES FAMILIARES (1) CA 125 > 35 UI/mL y HE4 > 90 pmol/L (<40 años) ó HE4 > 125 pmol/L (>40 años): - UTILIDAD DIAGNÓSTICA: * Estadios I y II en el 80-85% (50-75% con solo el CA 125). * Estadios III y IV en el 95 % * En postmenopáusicas con masa pélvica asintomática: Sensibilidad 85% y Especificidad 95%. - FALSOS POSITIVOS por ENFERMEDADES BENIGNAS: Si se descarta derrames (<400 pmol/L) e insuficiencia renal (invalida el resultado), solo quedan un 5% de falsos positivos por embarazo, endometriosis y apendicitis. - FALSOS POSITIVOS por ENFERMEDADES MALIGNAS: Cáncer de mama, endometrio, colon, páncreas, pulmón. CRIBADO- Semestral, con antecedentes familiares.- No aconsejable en población general. CA 125 HE4 PRUEBAS de IMAGEN HISTOPATOLOGÍA TRAS DIAGNÓSTICO: Valores elevados se correlacionan con peor pronóstico, pero NO ES CONCLUYENTE DIAGNÓSTICO DE CARCINOMA DE OVARIO CA 125 PRONÓSTICO TRAS TRATAMIENTO QUIRÚRGICO:Normalización tras 20 días de la cirugía es de mejor pronóstico, pero NO ES CONCLUYENTE TRATAMIENTO TRAS TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA:Normalización al 3er ciclo o  >50% tras 20 días de quimioterapia es de mejor pronóstico, pero NO ES CONCLUYENTE SEGUIMIENTO del TRATAMIENTO y RECIDIVAS FALSOS POSITIVOS CA 19.9: Ictericia, cánceres digestivos, quistes mucinosos, insuficiencia renal. RECIDIVA: - CA125: Duplicar el NADIR post-tratamiento (ASCO). - CA125 y HE4: Duplicar valor previo en >2 controles Solo para indiferenciados, mucinosos y células claras CA 19.9 CA 125 HE4 (1) ESTUDIO DE GENES BRCA-1 y BRCA-2:REALIZAR SOLO (en PARIENTES de 1er o 2º GRADO) SI:-  3 casos de cáncer de mama. - 2 casos de cáncer de mama (si 1 caso es ♂ o ♀ <50 años).- 1 caso de cáncer de mama antes de los 30 años.- 1 caso de cáncer de mama y 1 caso de cáncer de ovario.- 2 casos de cáncer de ovario. AMBOS, EN COMBINACIÓN, PUEDEN MONITORIZAR CORRECTAMENTE LA GRAN MAYORÍA DE LAS PACIENTES (: escasa respuesta /  : buena respuesta)

8. C. ovario papilar Falso positivo C. Ovario mucinoso

9. CÁNCER DE MAMA Valorar ANTECEDENTES FAMILIARES (1) PROTOCOLO DE VIGILANCIA o SOSPECHA CLÍNICA TÉCNICAS DE IMAGEN (mamografía…)TÉCNICAS HISTOPATOLÓGICAS (inmunohistoquímica y FISH) CON TIPIFICACIÓN DE RECEPTORES HORMONALES Y RECEPTORES c-erbB2 DIAGNÓSTICO neu> 15 ng/mL Valores más elevados se relacionan con mayor posibilidad de recidivar PRONÓSTICO DE RECIDIVA CEA > 5 ng/mL PREDICCIÓN DE EFICACIA EN INMUNOTERAPIA:neu (EIA) y HER2 (FISH) CA 15.3 > 30 UI/L TRATAMIENTO DETECCIÓN DE RECIDIVAS DOS AUMENTOS CONSECUTIVOS de>25% por encima de los valores normales CRITERIO DINÁMICO RECOMENDACIONES DE LA ASCO: - Exploración clínica y anamnesis - Mamografías - Otras pruebas de imagen MARCADORES TUMORALES(cada 3-6 meses en base al riesgo de la paciente) neu > 30 ng/mL(2)CEA > 10 ng/mLCA 15.3 > 60 UI/mL CRITERIO ESTÁTICO FALSOS POSITIVOS DE MARCADORES TUMORALES:- CEA: Insuficiencia renal, hepática, EPOC, colitis ulcerosa.- CA 15.3: Hepatopatías crónicas e insuficiencia renal.- neu: Hepatopatías (hasta 15 ng/mL). Junto a ciertas TÉCNICAS DE IMAGEN, permiten detectar recidivas más precozmente que los métodos clásicos. (1)ESTUDIO GENÉTICO DE GENES BRCA-1 y BRCA-2: REALIZAR SOLO SI (en PARIENTES de 1er o 2º GRADO) SE DA:-  3 casos de cáncer de mama. - 2 casos de cáncer de mama (si 1 caso es varón o mujer <50 años).- 1 caso de cáncer de mama antes de los 30 años.- 2 casos de cáncer de ovario.- 1 caso de cáncer de mama y 1 caso de cáncer de ovario. Empleo de neu solo si tumor c-erbB2 positivo (25% de los casos) (2) Neu = 15-30 ng/mL también en cáncer de pulmón y próstata, pero > 30 ng/mL solo en mama (muy elevado VPP).

10. C. Mama (↑ prob. Metástasis) C. mama cuadrante superior Falso positivo

11. CÁNCER DE PULMÓN Sintomatología pulmonar (tos, disnea, hemoptisis, dolor torácico…), general (cansancio pérdida de peso…) o, si hay metástasis, alteraciones óseas y neurológicas, principalmente. HISTORIA CLÍNICA, incluyendo hábito tabáquico, fumador pasivo o exposición a cancerígenos, principalmente. SOSPECHA CLÍNICA Rx de tórax MARCADORES TUMORALES SÉRICOS DE APOYO: Se muestran puntos de corte mínimos para la orientación diagnóstica. Variándolos y conjugándolos se puede alcanzar una especificidad del 86% Otras técnicas que ayudan a localizar e identificar el tumor: - TC y PET - Toracoscopia, broncoscopia, mediastinoscopia - PAAF guiada por TC - Citología de esputo, cito-bioquímica de líquido pleural SCC< 1.5 ng/mLproGRP >100 pg/mL NSE > 30 ng/mL óSCC< 2.0 ng/mL proGRP>150 pg/mL NSE > 35 ng/mL SCC< 2.0 ng/mLproGRP< 100 pg/mLNSE < 30 ng/mLCYFRA > 3.3 ng/mLCEA > 5 ng/mLCA 15.3> 35 ng/mL SCC> 2.0 ng/mL DIAGNÓSTICO y ESTADIFICACIÓN Orienta a CPNM Orienta a CPM NSE CEA SCC A mayor valor de proGRP o NSE, mayor estadío Predominio en aumento de CEA y CA15.3: Orienta a ADENOCARCINOMAPredominio en aumentode CYFRA y SCC: Orientan a ESCAMOSO PRONÓSTICO PCRBM gen EGFR SELECCIÓN del TRATAMIENTO FALSOS POSITIVOS DE MARCADORES TUMORALES: - CEA: Insuficiencia renal o hepática, EPOC, colitis ulcerosa. - CYFRA: Insuficiencia renal y hepatopatías. - CA 15.3: Insuficiencia renal y hepatopatías crónicas. - SCC: Insuficiencia renal y enfermedades cutáneas. - proGRP: Insuficiencia renal y otros tumores epiteliales. - NSE: Insuficiencia renal, neuropatías y hemólisis (¡OJO!). SEGUIMIENTO del TRATAMIENTO DETECCIÓN de RECIDIVAS Al menos, los 2 MT más destacados en el diagnóstico

12. CÁNCER DE PULMÓN SCC< 1.5 ng/mLproGRP > 100 pg/mL NSE > 30 ng/mL proGRP > 200 pg/mL NSE > 45 ng/mL Orienta a CPM SCC< 2.0 ng/mL proGRP > 150 pg/mL NSE > 35 ng/mL Orienta a CPM I-III Orienta a CPM IV SCC< 2.0 ng/mLproGRP < 200 pg/mLNSE < 45 ng/mLCYFRA > 5 ng/mLCEA > 8 ng/mL SCC> 2.0 ng/mLóSCC > 1.5 ng/mLCA 15.3 < 35 UI/mLCEA < 5 ng/mLCEA/SCC < 15CYFRA > 3.3 ng/mL SCC < 1.5 ng/mLCA 15.3 > 35 UI/mLCEA > 5 ng/mLCEA/CYFRA > 3CYFRA < 3.3 ng/mL Orienta a CPNM SCC< 2.0 ng/mLproGRP < 100 pg/mLNSE < 30 ng/mLCYFRA > 3.3 ng/mLCEA > 5 ng/mL SCC > 2.0 ng/mL Orienta a CPNM (nMet) ESCAMOSO Orienta a CPNM (nMet) ADENOCARCINOMA

13. CPNM Escamoso-IIIb CPNM Adenocarcnoma-IIIa CPM

14. UTILIDAD CLÍNICA DE MARCADORES TUMORALES (II) ACTUALIZACIÓN 2012

15. Falso positivo CÁNCER DE PULMÓN EPIDERMOIDE (CPNM escamoso)

16. PSA a2-Macro globulina PSA activo PSA inactivo PSA PSA a1-antiQuimo tripsina FORMAS DE PSA Y SU DETERMINACIÓN: PSA (no medible) PSA libre (medible) PSA total (medible) El % de PSA libre (100·PSAL/PSAT) varía en base a la integridad prostática

17. ENFERMEDAD PROSTÁTICA NO INFECCIOSA PSA total PRODUCEN INCREMENTOS DEL PSA total: - HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA.- PROSTATITIS.- RETENCIONES UROLÓGICAS (por infecciones principalmente). SDiag  punto de corte >4 ng/mL: 20 % Estadio A 40% Estadio B 80 % Estadio C 90% Estadio D < 4 ng/mL ( <3,5 ng/mL para <60 años) 4-10 ng/mL ( 3,5-10 ng/mL para <60 años) > 10 ng/mL TACTO RECTAL COCIENTEPSA libre / PSA total BIOPSIA DE PRÓSTATA < 0.2 ≥ 0.2 DIAGNÓSTICO de HIPERPLASIA o NEOPLAISA TRATAMIENTO CONTROL ANUAL:PSA total CONTROL SEMESTRAL: PSA total y PSA libre SEGUIMIENTO: PSA total y PSA libre

18. Los puntos de corte oscilan ligeramente según el reactivo empleado Un 20% de los cánceres de próstata son inaccesibles al tacto rectal y la biopsia ENFERMEDAD PROSTÁTICA NO INFECCIOSA PSA total SDiag  punto de corte >4 ng/mL: 20 % Estadio A 40% Estadio B 80 % Estadio C 90% Estadio D • PRODUCEN INCREMENTOS DEL PSA total: • HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA (~53% con > 4 ng/mL) (~12% con >10 ng/mL)- PROSTATITIS (puede aumentar hasta 20 veces su valor basal)- RETENCIONES UROLÓGICAS (por infecciones principalmente)- MANIPULACIÓN PROSTÁTICA (masaje, biopsia o tacto rectal)- PRÁCTICAS DEPORTIVAS (ciclismo) TACTO RECTAL: Imprescindible para una correcta valoración. Su positividad es indicativa de Biopsia < 4 ng/mL (1) 4 – 10 ng/mL (1)ZONA GRIS:(Alteración del valor de decisión) > 10 ng/mL BIOPSIA DE PRÓSTATA (1) El punto de corte <4 ng/mL se está revisando a la baja pues un % nada despreciable del cáncer de próstata cursa con 2-4 ng/mL Tener en cuenta la técnica y el calibrador (WHO96/670) % PSA libre(<0.25) • DENSIDAD PSA- VELOCIDAD PSA(>0.75 ng/mL·año)- Nuevos Marcadores: - (-2) proPSA - PCA3 (≥35) - ÍNDICES MATEMÁTICOS NO NEOPLASIA NEOPLASIA Valorar“VIGILANCIA ACTIVA” Diversos autores proponen puntos de corte variables con la edad:<2.5 ng/mL (40-50 años)<3.5 ng/mL (50-60 años)<6.5 ng/mL (70-80 años) TRATAMIENTO Monitorizar con PSA total(Periodicidad según tratamiento) VALOR DE DECISIÓN ALTERADO VALOR DE DECISIÓN NO ALTERADO RECIDIVAS:- ≥2 incrementos sucesivos (mayores a CV interensayo) a los 6 meses de finalizar el tratamiento.- Valores >0.2 ng/mL tras prostatectomía radical y valores iniciales indetectables CONTROL SEMESTRAL: PSA total CONTROL ANUAL:PSA total

19. BHP CP NUEVOS PARÁMETROS COMERCIALIZADOS: PSA complejado BPSA [-5,-7]proPSA PSA libre PSA libre proPSA [-4]proPSA proPSA PSA total iPSA [-2]proPSA PHI = (PSAT)1/2 · ([-2]proPSA / PSAL)<Para PSAT = 2-10 ng/mL> • Método no invasivo para la detecciónprecoz de cáncer de próstata: En orina reciente tras masaje prostático  Recuperación de células prostáticas. • La detección de ARNm del PCA3 y del PSA, permite elaborar un cociente: (1000·ARNm PCA3/ARNm PSA), cuyo punto de corte es ≥35: • * Éste se correlaciona con una alta probabilidad de biopsia positiva. • * Incluso indica cáncer de próstata en PSA elevados con biopsias inicialmente negativas (cánceres situados en zonas inaccesibles para biopsiar). PCA3 • Especialmente útil para aquellos pacientes con PSA comprendidos entre 2–5 ng/mL ya que en este rango posee una sensibilidad del 71% y una especificidad >90%. • Valores <35 podrían aconsejar reducir el número de biopsias repetidamente negativas en pacientes con niveles de PSA >3 ng/mL.

20. VIGILANCIA ACTIVA EN CÁNCER DE PRÓSTATA: 1. Guía del Grupo Europeo de Cáncer de Próstata: La correcta diferenciación entre Cáncer de Próstata Indolentey Cáncer de Próstata Significativo es esencial para optar entre la Vigilancia Activao un Tratamiento Radical: - Estadios T1 ó T2 (clínicamente confinado). - En la biopsia  Grado Gleason ≤6 y ≤50 de las muestras deben de contener cáncer. - PSAtotal < 10 ng/mL. 2. VIGILANCIA ACTIVA significa diferir el tratamiento y aplicarlo solo si se observa progresión. 3. Los programas de seguimiento incluyen: - Tacto Rectal periódico. - Biopsiasrepetidas (se considera progresión >7 según grado de Gleason). - Control evolutivo, al menos cuatrimestral, dePSAtotal (se considera progresión duplicar el valor inicial en 3 años).

21. CRIBADO EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA: 1. La American Cancer Societypropone la medida de PSA totaly Tacto Rectal anual, para ♂ > 50 años (> 45 años con antecedentes familiares). 2. La American Urological Association propone algo similar, pero iniciandolo a los 40 años, aunque no sea anual hasta los 50 años. Además, remarca la utilidad del %PSAlibre, de la Velocidad de PSAtotal, de la Densidad de PSAtotal y de la historia familiar, a la hora de decir una biopsia. 3. Ambas sociedades coinciden en que el cribado no esta indicado si la expectativa de vida es <10 años. Actualmente hay opiniones para todos los gustos respecto al cribado. Aunque hay Evidencia Científica de que dicho cribado no mejora la supervivencia, sí que la prolonga. Ello plantea discusiones sobre el COSTE/BENEFICIO.

23. UTILIDAD CLÍNICA DE MARCADORES TUMORALES (III) ACTUALIZACIÓN 2012

24. CÁNCER COLORRECTAL SOSPECHA CLÍNICA y/ó ELEVADA PREDISPOSICIÓN: - HISTORIA FAMILIAR (Sdrm. Lynch, poliposis hereditaria) - EII de > 10 años de evolución CRIBADO POBLACIONAL Hb HUMANA EN HECES (1)HEMOGRAMA / FERRITINAMutaciones en ADN fecalCEA + TIMP1 SOSPECHA PROCESO TUMORAL REMITIR AL ESPECIALISTA COLONOSCOPIA - Sigmoidoscopia- Enema de bario de doble contraste- Colonoscopia virtual TÉCNICAS COMPLEMENTARIAS CEA > 5 ng/mL (SENSIBILIDAD DIAGNÓSTICA ): 4-10% grado A / 25-45% grado B / 40-65% grado C / 65-90% grado D CONFIRMACIÓN HISTOPATOLÓGICA APC, K-ras, DCC, p53, microsatélites (MLH1, MSH2) PCRBM genes implicados (valorar según el caso) DIAGNÓSTICO DE CÁNCER COLORRECTAL CA 19.9 > 37 UI/mL  Mal pronóstico CA 19.9 PRONÓSTICO CEA > 5 ng/mL  Mal pronóstico CEA TRATAMIENTO PCRBM genes K-ras y BRAF (1) RECOMENDACIONES: - ♂ y ♀ de 50-69 años ó grupo de riesgo  1 muestra / 2 años.- Método inmunoquímico (látex cuantitativo ó inmunocromatografía cualitativo). - Punto de corte = 100 ng/mL (20 µg/g)  7 de 10 (+) son carcinoma o adenoma SEGUIMIENTO del TRATAMIENTODETECCIÓN de RECIDIVAS FALSOS POSITIVOS DE MARCADORES TUMORALES: - CEA: Insuficiencia renal o hepática, EPOC, colitis ulcerosa. - CA 19.9: Colestasis, insuficiencia renal, quistes mucinosos. CEA >11 ng/mL ó >25% en 2 aumentos consecutivo: Mayor probabilidad de recidivas TIMP1

25. Aviso Aviso Aviso CCR en progresión (CP 11a OK) Sospecha CCR, EII Neoplasia de ciego con ascitis carcinomatosa ¿Diagnóstico?

26. CCR AVISO Llamada a MAP para descartar CCR(en espera) Hablado con Digestivo para descartar CCR (acabó en CPNM)

27. MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS SEROSOS:

28. MARCADORES TUMORALES A DESTACAR EN OTROS CÁNCERES:

29. DESCRIPCIÓN DEL CUADERNILLO (fotocopia para el Servicio): - Diapositivas de sesiones sobre cáncer de : Ovario, Cérvix y Útero, Mama, Pulmón, Colorectal, Páncreas, Gástrico, Próstata, Vejiga, Trofoblásticos y Testículo, MEN, VHL y Neuroendocrinas, Melanoma, Mesotelioma, COD. - Protocolos de solicitud de MT en los diversos cánceres. - Bibliografía sobre MT en los diversos cánceres. - Falsos positivos sobre MT en los diversos cánceres. - Criterios diagnósticos, pronósticos y de seguimiento sobre MT en los diversos cánceres. - Casos clínicos de los diversos cánceres.