1 / 62

ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINA REUNION CLINICA – ENERO DE 2014

ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINA REUNION CLINICA – ENERO DE 2014. Tutora: Dra. Karla Henríquez - Residente: Dr. Carlos Jaque. BITACORA DE PRESENTACION. Consideraciones generales Metabolismo de la b ilirrubina Mecanismos fisiopatológicos Manifestaciones clínicas Diagnóstico

maeve
Download Presentation

ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINA REUNION CLINICA – ENERO DE 2014

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINAREUNION CLINICA – ENERO DE 2014 Tutora: Dra. Karla Henríquez - Residente: Dr. Carlos Jaque

  2. BITACORA DE PRESENTACION • Consideraciones generales • Metabolismo de la bilirrubina • Mecanismos fisiopatológicos • Manifestaciones clínicas • Diagnóstico • Diagnósticos diferenciales • Tratamiento • Conclusiones en relación al caso clínico y finales

  3. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia • La ictericia es el signo más frecuente en la vida del hombre. • 60% de los RN la presentan, manifestándose con niveles por sobre los 5-6 mg/dL. • En el período neonatal, este hecho es en la mayoría de las veces fisiológico. • En determinadas condiciones, los niveles de bilirrubina son nocivos, cuyo principal blanco es el SNC. Neonatología. JL Tapia, A González. Tercera edición 2008. Editorial Mediterráneo.

  4. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia • Aumento de la producción (mayor GB, menor vida media) • Limitación en captación y conjugación (inmadurez hepática) • Aumento de la reabsorción intestinal (hipomotilidad intestinal, hipoalimentación) Neonatología. JL Tapia, A González. Tercera edición 2008. Editorial Mediterráneo.

  5. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia 1. 4-7 mg/dL 2. 5-8,5 mg/dL 3. 6-11,5 mg/dL 4. 9-17 mg/dL 5. >15 mg/dL 1. Hyperbilirrubinemia in theNewborn. Bryon J &cols. Pediatrics in Review 2011; 32; 341. 2. Neonatología. JL Tapia, A González. Tercera edición 2008. Editorial Mediterráneo.

  6. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2004;114;297

  7. CONSIDERACIONES GENERALES • Impregnación no tiene relación lineal con la cantidad de BNC. • Cantidad, duración de exposición y factores asociados son determinantes. 1. Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2004;114;297 2. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  8. CONSIDERACIONES GENERALES: Encefalopatía Por Bilirrubina • Manifestación neurológica debido a la impregnación de ciertas áreas en el SNC. Su manifestación crónica es el Kernicterus. • Incidencia incierta (subestimada), con mortalidad de un 10% y morbilidad de un 70% en la etapa aguda. • En Europa y Norteamérica, se estima una incidencia de 0,4 a 2,7 casos por 10.000 RNV de término y pretérmino tardíos (> 35 semanas). • En naciones en desarrollo, la ictericia neonatal severa es 100 veces mayor que en las naciones desarrolladas. • 3% de los neonatos hospitalizados presentan signos clínicos de encefalopatía aguda bilirrubínica. 1. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21 2. Systematic Review of Screening for Bilirubin Encephalopathy in Neonates. Pediatrics 2009;124;1162

  9. CONSIDERACIONES GENERALES: Encefalopatía Por Bilirrubina • “Kern-” núcleos de la base. “-Icterus” impregnación amarilla. • Tanto la manifestación aguda como crónica eran consideradas como Kernicterus. Ahora se propone separarlas en: • Encefalopatía bilirrubínicaaguda. • Encefalopatía bilirrubínicacrónica (Kernicterus). • Existen subtipos según localización y severidad, que ayudan a entender el proceso patológico. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  10. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS

  11. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • La BT elevada presenta un valor limitado de manera aislada para predecir trastornos neurológicos. • La medición de la BNC libre es la que más se correlacionaría con neurotoxicidad, pero sin embargo no se mide de rutina. Factores asociados se incluyen: • Niveles séricos bajos de albúmina • Sustancias que desplazan la bilirrubina de la albúmina • Características del neonato (EG, peso, sepsis, f. hereditarios) • La cantidad, duración de exposición y madurez del SNC deben considerarse además al evaluar neurotoxicidad. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

  12. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS NEURO TOXICIDAD MECANISMOS PROTECTORES Oxidación de BNC por CYP a nivel neuronal. BNC ingresa por difusión simple al SNC. Transportador ABCB1 P-glicoproteína (lumen BHE). Afecta de manera selectiva áreas específicas cerebrales. Transportador ABCC1 – MRP1 (cara basolateral epitelio plexo coroídeo) Mecanismos protectores son sobrepasados, generando daño neuronal. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

  13. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS ASTROCITO MICROGLIA OLIGODENDROCITO - Rol neuroprotector y neurotóxico. - Astrocitos inmaduros con menor expresión de Mrp1 y Pgp - En presencia de BNC, liberan glutamato*. - Libera citoquinas proinflamatorias(IL-1b y TNF-a). - Participa en poda sináptica. - En presencia de BNC aumenta fagocitosis. - Activa factores nucleares pro inflamatorios e IL-1b. - Contribuye a generar ROS, provocando muerte neuronal. - BNC afecta maduración de precursores de oligodendrocitos. - BNC se mantiene en SNC al unirse a la PBM. - ROS, aumento calcio intracelular y citoquinas proinflamatorias. - Daño mielina y axón. Theevolvinglandsace of neurotoxicitybyunconjugatedbilirubin: role of glialcells and inflammation. Frontiers in Pharmacology. May 2012. Vol 3, article 88.

  14. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • Se produce disminución del consumo de oxígeno, liberación de calcio y caspasa 3, resultando en apoptosis. • Disminución arborización dendrítica. • Células se defienden expulsando el pigmento por los transportadores ABC. • Productos menos tóxicos derivados de la bilirrubina, por la bilirrubina oxidasa (CYP). Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

  15. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • El aumento de BNC debilita uniones estrechas de endotelio, ingresa al parénquima por difusión simple o facilitada, alterando la homeostasis del glutatión (aumentan ROS) • Se produce degeneración endotelial, con liberación de factores proinflamatorios, disrupción astrocitaria, activación microglial, disminución de OLG´s. Se intensifica en presencia de factores asociados (sepsis, hipoxia-isquemia). Theevolvinglandsace of neurotoxicitybyunconjugatedbilirubin: role of glialcells and inflammation. Frontiers in Pharmacology. May 2012. Vol 3, article 88.

  16. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • Distonía y atetosis • Coordinación y tono anormal • Disfunción auditiva • Trastornos mirada conjugada SITIOS SELECTIVOS DE DAÑO POR BILIRRUBINA NO CONJUGADA • Globo pálido (pars ext. e int.) • Cerebelo (purkinje) • Núcleos cocleares, complejo olivar superior • Trastorno mirada hacia arriba • Núcleo subtalamico • Núcleos tronco (tono-vestibular) • Lemnisco lateral, coliculo inferior • Núcleos oculomotores Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  17. MANIFESTACIONES CLINICAS

  18. Clásica FORMAS CLINICAS - LOCALIZACION • Encefalopatía Aguda • BNC • Predominio Motor • Encefalopatía Crónica • (Kernicterus)* • Predominio Auditivo • Subclínico (BIND) 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  19. Leve FORMAS CLINICAS - SEVERIDAD • Encefalopatía Aguda • BNC • Moderada • Encefalopatía Crónica • (Kernicterus)* • Severa • Profunda 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  20. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA • Es la manifestación clínica debido a impregnación aguda por BNC en el SNC durante la primera semana de vida. • Presenta una mortalidad cercana al 10% (Falla respiratoria, crisis refractarias a FAE, etc.) y morbilidad de un 70%. • Clínica incluye entre otros: • Alteración del estado mental • Tono muscular variable (hipotonía  retrocolis y opistótono) • Llanto agudo e inconsolable • En RNPT síntomas son sutiles o enmascarados por intervenciones propias de esta condición (instrumentalización). • Se evidencia hiperintensidad GP en T1 y Normal en T2 a la RNM. Jaundice and Kernicterus in theModeratelyPretermInfant. ClinPerinatol 40 (2013) 679-88

  21. Letargia, hipotonía y succión débil. • Reversible con tratamiento adecuado. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA • Etapa temprana • Estupor moderado, irritabilidad e hipertonía. Puede haber fiebre y llanto agudo. • Hipertonía: retrócolis y opistótono. • Parcialmente reversible con tratamiento adecuado. • Etapa intermedia • Retrócolis/opistótono pronunciado. • Llanto agudo, anorexia, apnea, fiebre, coma y convulsiones (variable). • Etapa irreversible en la mayoría de los casos  muerte • Etapa avanzada Prevention of neurodevelopmentalsequelae of jaundice in thenewborn. DevelMed & ChildNeur 2011, 53 (4): 24-28

  22. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA HIPERINTENSIDAD EN T1 DE LOS GLOBOS PALIDOS DE MANERA BILATERAL Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  23. 7 pacientes (6 hombres, 1 pretérmino 34 s). • 1 fallece en período neonatal por sepsis y FMO. • Todos debutaron en la primera semana de vida (72 h), con valores de BT entre los 20 y 40 mg/dL y tratándose con FT, ET y FBB. • Ictericia, irritabilidad, temblor, movimientos anormales e hipoactividad. 3 presentaron crisis epilépticas. • Estudios con RNM: hiperintensidad GP en T1 en todos. • Sobrevivientes presentaron hipoacusia SN, tetraparesia mixta, epilepsia y trastornos cognitivos. • Causas variadas: Incompatibilidad Rh, G6PH, CriglerNajjar 1 (fallecido), consumo de tóxicos en madre, esferocitosis. • 6/7 se reconocieron en el período neonatal temprano. • Superviviencia de prematuros extremos, aumento de la población inmigrante y las técnicas imagenológicas contribuyen al incremento de esta entidad.

  24. ENCEFALOPATICA CRONICA POR BILIRRUBINA • Sin criterios clínicos únicos para definir trastornos del neurodesarrollo por hiperbilirrubinemia en niños y adultos. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  25. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • El Kernicterus es la manifestación crónica de la hiperbilirrubinemia, de quienes han logrado sobrevivir al cuadro agudo. • Diagnóstico en base a historia clínica, examen físico (neurológico) y estudios de laboratorio (RNM, Potenciales auditivos de tronco). • CI normal o levemente afectado. • Tétrada característica Kernicterus clásico: Control anormal motor, movimientos y tono muscular. Trastorno procesamiento auditivo c/s hipoacusia. Trastornos oculomotores (mirada vertical hacia arriba). Displasia de esmalte dental (dentadura primaria). Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  26. ENCEFALOPATICA CRONICA POR BILIRRUBINA • Compromiso del control motor • Trastornos del tono muscular que varía según el estado del niño (despierto, durmiendo, irritable, calmo) y grupo muscular examinado (tronco, brazos, piernas, cara). • Hipertonía severa (espasmos musculares, movimientos apropositivos, distonías severas). • Distonía y Atetosis como manifestación característica Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  27. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Compromiso auditivo • Bilirrubina presenta avidez por estructuras de tronco afines (núcleos de tronco dorsal y ventral, complejo olivar superior, lemnisco lateral y colículo inferior). • Alteraciones son inperceptibles por imágenes convencionales, por lo que son evidenciadas por estudios funcionales. • Cobran especial relevancia en el estudio neurofisiológico las emisiones otoacústicas, respuesta coclear microfónica y potenciales evocados auditivos de tronco. • La alteración propia del Kernicterus es la Neuropatía o disincronía auditiva” (AN/AD) . 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  28. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Onda I y II: Refleja actividad proximal y distal del nervio auditivo. • Onda III y IV: Activación de los núcleos cocleares y complejo olivar superior. • Onda V: potenciales de reacción del colículo inferior (más importante). • Emisiones Otoacústicas: Evalúa la integridad mecánica del oído interno. • Respuesta microfónica coclear: Evalúa la capa externa de las células en cepillo. • Ambas en la AN por Kernicterus son normales. • Neuropatía Acústica • Anormalidad intervalo I a III. • Anormalidad intervalo de I a V. • Disminución amplitud o ausencia ondas III y V. 1. Neurology of thenewborn. JJ Volpe. 4th edition. 2001 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  29. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Otras manifestaciones clínicas • Convulsiones: de presentación variable, se resuelven de forma espontánea varias semanas posterior al cuadro agudo. • Ataxia/disartria: debido al compromiso de células de purkinje de corteza cerebelar. • Espasticidad, progresión o permanencia de crisis o cualquier otra manifestación/alteración en clínica o estudios debe hacernos pensar en otro diagnóstico (principal o asociado). • KERNICTERUS PLUS • Clínica de Kernicterus con otras manifestaciones no propias. • Asociado a hipoxia/isquemia, malformaciones o trastornos genéticos 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  30. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Disfunción neurológica inducida por bilirrubina. • También denominado Kernicterus subclínico. Entidad reconocida recientemente, sin consenso actual. • Individuo con discapacidad neurológica leve sin los hallazgos clásicos del Kernicterus. • Evaluación acuciosa revela antecedentes neonatales de neurotoxicidad por bilirrubina (clínica y de laboratorio) • Presencia de trastornos cognitivos, sensoriales, del aprendizaje y en algunas ocasiones del movimiento. • Dificultades para percibir sonidos • Afasia auditiva • Sordera neural aislada 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  31. Objetivo: establecer la incidencia de Kernicterus e identificar factores de riesgo epidemiológicos y médicos (2007 al 2008). • Se incluyen RN >34 semanas y con valor de BT >24,8 mg/dL. (valor promedio de pacientes 33,18 mg/dL). • 20 pacientes enrolados, seguimiento sólo en14 de ellos. • 5 con G6PH, 7 con isoinmunización y 2 en contexto de sepsis. • RNM con hallazgos clásicos en todos. 14 con PEAT alterados (7 en contexto de retraso del lenguaje). • Seguimiento a 5 años a 14 pacientes. 11 desarrollaron Kernicterus. Otros con alteraciones sutiles.

  32. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  33. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  34. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA Bilirubin Neurotoxicity in Preterm Infants: Risk and Prevention. Bhutani V. J ClinNeonatol. 2013 Apr-Jun; 2(2): 61–69.

  35. BT elevada moderadamente en el período neonatal se ha asociado a TDAH, TEA, TEAuty trastornos del procesamiento auditivo. • Es posible establecer un “perfil cognitivo” en función de las estructuras cerebrales afectadas. • Daño a nivel de GP y NST, es posible evidenciar: • Inatención, descontrol de impulsos, problemas conductuales. • Daño a nivel de nervio auditivo, es posible evidenciar: • Trastornos del aprendizaje y de interacción social • Aspectos no siempre medidos en test neuropsicológicos (CI).

  36. DIAGNOSTICO

  37. DIAGNOSTICO • No existe un criterio consensuado para el diagnóstico de encefalopatía por bilirrubina crónica. • Definiral momento del diagnóstico: • Historia clínica • Edad de presentación • Cantidad y tiempo de exposición a la bilirrubina • Se han propuesto algunos criterios para el diagnóstico del Kernicterus en niños de 3 a 18 meses (según Buthani y Shapiro). Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  38. DIAGNOSTICO DEFINICION A LOS 3 MESES DE EDAD *Presencia de BT de 20 mg/dL en un neonato de término o cercano al término. **Hipotonía, hipertonía, distonía Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  39. DIAGNOSTICO DEFINICION A LOS 9 - 18 MESES DE EDAD *Presencia de BT de 20 mg/dL en un neonato de término o cercano al término. **DistoníaHiperkinética: Atetosis c/s corea c/s coreoatetosis c/s distonia c/s espasticidad Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  40. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA MORTALIDAD POR KERNICTERUS Bilirubin Neurotoxicity in Preterm Infants: Risk and Prevention. Bhutani V. J ClinNeonatol. 2013 Apr-Jun; 2(2): 61–69.

  41. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

  42. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA T1, RNT Señal en globos pálidos bilateral T1, RNT  Señal en sustancia nigra e Hipocampo Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  43. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA T2 señal en Globos pálidos medios T2 (5 meses después) señal en Globos pálidos, retraso difuso de la mielinización y atrofia insular Osborn, Diagnostic imaging Brain, first Edition 2004.

  44. Acidemiametilmalónica /L2Hidroxiglutárica • Deficiencia succinicosemildehido deshidrogenasa • Deficiencia de creatina cerebral • AciduriaGlutárica tipo 1 • Neurodegeneración asociada con PANK • Exposición a CO DIAGNOSTICO DIFERENCIAL POR NEUROIMAGEN • T2 globos pálidos • Hiperalimentación • Falla hepática • T1 globos pálidos • Encefalopatía Hipóxica isquémica severa • T1,T2 putamen, tálamo, zona perirolandica Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  45. RNM T2 GLOBOS PÁLIDOS Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  46. RNM T2 GLOBOS PÁLIDOS T2 AciduriaGlutarica tipo 1: señal caudado/putamen>globos pálidos. Atrofia fronto-temporal Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007 Flair

  47. RNM T2 GLOBOS PÁLIDOS PKAN T2 Globos pálidos con un foco de Hiperintensidad central “Ojos de Tigre” Intoxicación Monóxido de carbono Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  48. RNM T1 GLOBOS PÁLIDOS Falla hepática Crónica Globos pálidos, núcleos subtalamicos Hiperalimentación Globos pálidos, núcleos subtalamicos Osborn, Diagnostic imaging Brain, first Edition 2004

  49. TRATAMIENTO Y PRONOSTICO

  50. TRATAMIENTO • Manejo de los factores de riego y de la hiperbilirrubinemiamediante: • Fototerapia (FT) • Exanguíneo Transfusión (ET) • FOTOTERAPIA • Transformación de BNC en fotoisómeros de manera tal que puedan ser eliminados por orina/sistema digestivo. • En menores de 2000 gr de peso, ha disminuído la necesidad de ET de un 23,9 a un 4,8% (iniciado en primeras 24 + 12 hr) • EXANGUINEO TRANSFUSION • Extracción sanguínea + reposición de volumen a razón 2:1. • Utilizarla en: TBS> 25 mg/dL, falla en FT, signos de encefalopatía aguda o trastornos auditivos. 1. Bilirubin Neurotoxicity in Preterm Infants: Risk and Prevention. Bhutani V. J ClinNeonatol. 2013 Apr-Jun; 2(2): 61–69. 2. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

More Related