Cas cliniques en transplantation

1. Cas cliniques en transplantation François Durand

2. Cas clinique 1 • Patient de 52 ans atteint de cirrhose virale C compliquée d’un carcinome hépatocellulaire (un nodule de 30 mm) a eu une première transplantation hépatique en 2009. Il est retransplanté le 7/5/2012 pour une récidive de l’hépatite C compliquée d’ascite réfractaire. Il a une anastomose bilio-biliaire, avec un drain de Kehr en raison d’une disparité de calibre des voies biliaires. Le traitement immunosuppresseur associant du tacrolimus et du mycophénolate-mofétil est repris. Une courte antibioprophylaxie associée à du fluconazole est débutée car la liquide de prélèvement du greffon est contaminé par E. Coli et C. Albicans. Le patient est extubé à J1. A J4, il a une fièvre à 40°C. Le lavage broncho alvéolaire met en évidence K. pneumoniae mais les hémocultures sont stériles. L’évolution est favorable sous antibiothérapie adaptée et le patient rentre à son domicile à J20 avec un drain de Kehr clampé. Les résultats des principaux tests biologiques sont les suivants : hémoglobine 9,9 g/dL, plaquettes 90.109/L, ASAT 1,5N, ALAT 2N, GGT 2N, PAL normales, bilirubine 35µmol/L (conjuguée 26µmoL/L), créatininémie 90 µmol/L. • A J40, le patient est ré-hospitalisé pour rectorragies sans hypotension ni fièvre. Les résultats des principaux tests biologiques sont les suivants : hémoglobine 9,0 g/dL ; leucocytes 11.109/L ; plaquettes 95.109/L ; ASAT 3N, ALAT 3,5N, GGT 4N, PAL normales ; bilirubine 45µmol/L (conjuguée 37µmoL/L) ; créatininémie normale. La rectoscopie montre des résidus de sang sans anomalie muqueuse décelable. Vingt-quatre heures plus tard un nouvel épisode de rectorragies survient. Les résultats des tests sont alors : hémoglobine 8 g/dL ; leucocytes 12.109/L ; plaquettes 97.109/L ; ASAT 4N, ALAT 4,5N, GGT 5N, PAL 1,5N ; bilirubine 55µmol/L (conjuguée 43µmoL/L).

3. Cas clinique 1 ?

4. Cas clinique 1 • Rupture de pseudo anévrysme de l’artère hépatique dans le cholédoque et hémobilie Artériographie et mise en place d’un stent couvert Persistance d’une fuite biliaire traitée par endoprothèse

5. Cas clinique 1 • Quand y penser ? • Suites précoces de la transplantation (3 mois) • Contexte septique (fièvre, hyperleucocytose, hémocultures positives, contamination du liquide de préservation) • Hémorragie “on off” • Endoscopie: issue de sang par la papille • Diagnostic: Scanner • Que faire ? • Artériographie + stent couvert • Artériographie + embolisation artérielle • Reprise chirurgicale (±)

6. Cas clinique 1

7. Cas clinique 2 • Patient de 53 transplanté pour une cirrhose virale C compliquée d’ascite et de carcinome hépatocellulaire (nodule unique de 27 mm de diamètre). Il est infecté par un virus de génotype 3. • Il reçoit un greffon hépatique d’un homme de 78 ans le 27/07/2010 sans traitement antiviral préalable. Les suites précoces sont simples. Le traitement immunosuppresseur conventionnel, associe du tacrolimus et du mycophénolatemofétil. A 6 mois de la transplantation, ASAT 2N et ALAT 2,5N. ARN du VHC décelable dans le sérum par PCR. • Un an après la transplantation, les examens donnent les résultats suivants : ASAT 1,5N, ALAT 3N, GGT 5N, PAL normales, bilirubine 25 µmol/L, TP 92%, créatinine 53 µmol/L, hémoglobine 16g/dL, leucocytes 6,9.109/L, plaquettes  141.109/L, taux résiduel de tacrolimus 5,1 ng/mL. La charge VHC circulante est de 5,8 logUI/mL. Une biopsie montre des lésions d’activité A2 et de fibrose F2 (Métavir), compatibles avec une récidive de l’hépatite C. Un traitement antiviral associant interféron pegylé alfa-2a (135 µg/semaine augmenté secondairement à 180 µg/semaine) et ribavirine (400 mg/j augmenté progressivement à 1000 mg/j) est institué. Après 12 semaines de traitement, l’ARN du virus C est indétectable dans le sérum mais il apparait un ictère. Les principaux résultats d’examens sont alors les suivants : ASAT 3, ALAT 4N, GGT 37,5N, PAL 3N, bilirubine 118 µmol/L (conjuguée 65), hémoglobine 11g/dL, leucocytes 1,6.109/L, plaquettes 47.109/L, taux résiduel de tacrolimus 4,4 ng/mL. L’échographie abdominale ne montre pas d’anomalie.

8. Cas clinique 2 ?

9. Cas clinique 2 • Rejet aigu induit par l’interféron • Arrêt du traitement antiviral et augmentation du tacrolimus • Amélioration du bilan hépatique mais rechute VHC • Reprise du traitement

10. Incidence du rejet aigu: évolution Sandimun Tacro/Néoral Tacro + MMF Tacro + MMF

11. Impact de la récidive du VHC * p< 0.05

12. Traitement: interféron (peg) + ribavirine

13. Interféron: mécanisme d’action Interféron type 1 Effet antiviral Effetimmunostimulant Liaison aux récepteurscellulaires de l’IFN prolifération des lymphocytes T-mémoire Activation de Jak1 et tyrosine kinase 1  Expression cellulaire du CMH Transcription de STAT1 et STAT2  Activité T-helper-1 Rejetaigucellulaire Activitéantivirale non spécifique

14. Interféron et rejet

15. Interféron, VHC et rejet  Hépatite C    Bolus de corticoïdes Interféron Rejet aigu

16. Dysfonction du greffon à médiation immunitaire Incidence du rejet et des hépatites allo-immunes chez des transplantés traités par interféron pégylé pour récidive du VHC: 7% Levitsky J et al. Gastroenterology 2012; 142: 1132.

17. Trithérapie après TH • 25 patients (54 ±11ans) Récidive VHC génotype 1 • Naifs 44%, non répondeurs 44% • Trithérapie: 49 ± 52 mois post TH • Bocéprévir: 14 • Télaprévir: 11 • Charge virale initiale: 6.8 log10 • Réponse virologique à 12 semaines: • Bocéprévir 79% • Télaprévir 73% Coilly A et al. AASLD 2012.

18. Interactions antiprotéasesanticalcineurines • Réduction de la cyclosporine • Bocéprévir: 1,5 fois • Télaprévir: 2,8 fois • Réduction du tacrolimus • Bocéprévir: 5,8 fois • Télaprévir: 40 fois Antiprotéases: inhibition du CYT P450 3A Ralentissement du métabolisme des anticalcineurines Risque de toxicité rénale, neurologique… Garg V et al: Hepatology 2011; 54:20. Coilly A et al. AASLD 2012.

19. Conclusions • Récidive de l’hépatite C: impact délétère sur la survie • Traitement: interféron pégylé + ribavirine + antiprotéase • Efficacité réduite par l’immunosuppression • Immunosuppression nécessaire pour éviter le rejet • Interactions majeures antiprotéases-anticalcineurines • Risque de sur immunosuppression • Eviter le rejet • Effet délétère des bolus de corticoïdes • Rejet chronique possible • Nouveaux antiviraux en attente