Mycobacterium Tuberculosis

1. Mycobacterium Tuberculosis • M. Hominis • M. Bovis • M. Africanum

2. Mycobacterium Tuberculosis • Lenta crescita. Alta resistenza all’essiccamento. Sensibilità al calore umido. Sensibilità ai raggi ultravioletti. Resistenza a molti disinfettanti, specie in presenza di materiale organico.

3. Mycobacterium Tuberculosis • L’esposizione diretta alla luce del sole uccide il M.T. in 5 minuti. • L’ipoclorito di sodio all’1% liquefa l’espettorato e uccide rapidamente il M.T. • Il M.T. è ucciso a 60° in 20 minuti e a 70° in 5 minuti.

5. Storia naturale della Tubercolosi • Esposizione • Contatto • Infezione latente • Segni/sintomi precoci • (sospetto) Ricovero • Diagnosi • Terapia • Follow up

6. Assenza di infezione 90% Infezione 10% Assenza di malattia 9% Malattia 1% Precoce 0.5% Tardiva 0.5% Esposizione al BK

7. Modalità di trasmissione dell’infezione tubercolare Si verifica quando un soggetto suscettibile inala i droplet nuclei e questi ultimi raggiungono gli alveoli polmonari.

8. Destino delle goccioline respiratorie 1 – 5 micron • 100 micron 1 m.

9. Patogenesi della Tubercolosi I bacilli vengono trasportati dai droplet nuclei negli alveoli polmonari e diffondono nell’organismo.

10. Il droplet nucleo • Un droplet nucleo può trasportare 3 – 10 micobatteri. • Un colpo di tosse può produrre 3.000 droplet nuclei (circa 10.000 micobatteri). • Parlare per 5 minuti produce tanti droplet nuclei quanti un colpo di tosse. • Uno starnuto ne produce di più…

11. Contagio tubercolare • La fonte è costituita da pazienti affetti da TBC attiva dell’Apparato Respiratorio (polmoni, bronchi, laringe). • La contagiosità può variare notevolmente a seconda del tipo e della sede della lesione. • La contagiosità diminuisce rapidamente dopo l’inizio di una terapia specifica efficace.

12. Trasmissione della Tubercolosi • Le persone con infezione tubercolare ma senza malattia (Tubercolina positiva con radiografia del torace normale) non sono contagiose. • I malati di TBC extrapolmonare in genere non sono contagiosi.

13. Il numero di particelle inalate dipende da: • Caratteristiche del caso indice. • Durata dell’esposizione • Frequenza e tipo di contatto.

14. Contagio tubercolare In un ambiente confinato è funzione di: • Concentrazione di particelle infette nell’aria (dipende dalla quantità di particelle infettanti emesse dal paziente). • Volume di aria inspirato dal soggetto suscettibile (dipende dal volume respiratorio per il tempo di permanenza nell’ambiente). • Rapidità di ricambio dell’aria.

15. Tipo di contatto e rischio di contagio Epidemia in un sottomarino: • Mantoux positiva nell’80% dei compagni che dormivano nello stesso compartimento, ma • “solo” nel 45% nel resto della ciurma.

16. Durata dell’esposizione e rischio di infezione: Caso indice: guidatore di autobus sintomatico da vari mesi. Viraggi tubercolinici osservati: • 57% nei bambini con tempo di percorrenza in autobus > 40’. • 22% nei bambini con tempo di percorrenza in autobus < 10’.

17. Trasmissione della Tubercolosi durante un viaggio aereo Paziente con TBC polmonare farmaco-resistente, il quale compie due viaggi aerei: • Aprile 1994: Honolulu – Chicago, 8 ore Chicago – Baltimora, 2 ore • Maggio 1994: Baltimora – Chicago, 2 ore Chicago – Honolulu, 8 ore Casi di contagio documentati solo sul 4° volo.

18. Transmission of Multidrug-Resistant Mycobacterium Tuberculosisduring a Long Airplane Flight • . • Kenyon T. A., Valway S. E., Ihle W. W., Onorato I. M., Castro K. G.,  N Engl J Med 1996; 334:933-938, Apr 11, 1996.

19. L’isolamento sanatoriale modifica l’esito della terapia o diminuisce la probabilità i contagio? Studio di Madras, 1960: Pazienti con TBC polmonare con espettorato positivo, senza patologie concomitanti gravi, assegnati o al trattamento domiciliare o al ricovero in sanatorio per 12 mesi.

20. L’isolamento sanatoriale modifica l’esito della terapia o diminuisce la probabilità i contagio? Studio di Madras, 1960, risultati: • Nessuna differenza negli esiti clinici e microbiologici. • Nessuna differenza nella percentuale di familiari che hanno sviluppato la TBC nei 5 anni successivi.

21. Incidenza di viraggi tubercolinici in contatti di pazienti con TB polmonare Van Geuns HA, Meijer J, Styblo K, 1975

22. Scala della contagiosità dei materiali biologici

23. Contagiosità dei materiali biologici Tutti i materiali biologici sede di documentata malattia tubercolare extrapolmonare (urine, essudati, linfonodi, ecc..) vanno maneggiati con molta cautela, ma in linea di massima non costituiscono causa di trasmissione del contagio.

24. Contagiosità • Nella maggioranza dei casi la trasmissione avviene prima della diagnosi e dell’inizio del trattamento. • La contagiosità diviene nulla o quasi circa una settimana di trattamento efficace. • Il rischio di contagio sotto trattamento persiste in caso di multiresistenza primaria (in Italia rara).

25. Attività battericida precoce dei farmaci nei pazienti con TBC polmonare La maggior parte dei regimi a tre farmaci può produrre una diminuzione di 10 volte dei bacilli nell’espettorato durante i primi due giorni di cura, e l’inclusione della pirazinamide può determinare una riduzione di 25 volte. Un’ulteriore riduzione di 10 volte può essere attesa nei successivi 7 giorni, e il tempo necessario per ottenere un’ulteriore riduzione di 10 volte è circa altri 20 giorni. Jindani A et Al., Am. Rev. Resp. Dis., 1980

26. Debacillizzazione in scala semilogaritmica

27. Debacillizzazione in scala aritmetica

28. Vantaggi della terapia della TBC • Per il singolo (che così guarisce). • Per la collettività (poiché rendendo non contagiosi i malati, vengono eliminate le fonti di infezione).

29. Conseguenze della terapia TBC mal condotta Negative non solo per il singolo soggetto ma anche per la comunità, in quanto favorisce: • la persistenza di fonti di contagio; • la selezione di ceppi resistenti ai farmaci.

30. farmaci antitubercolari essenziali e loro dosaggi • Isoniazide (INI) 5-10 mg/kg/die • Rifampicina (RMP)10-12 mg/kg/die • Pirazinamide (PZA)25 mg/kg/die • Streptomicina (SM)15 mg/kg/die • Etambutolo (ETB)20 mg/kg/die

31. Costo di una terapia tubercolare(per un individuo di 70 Kg, in cura per 6 mesi) • Rifampicina 600 mg x 180 giorni 156.83 • Isoniazide 300 mg x 180 giorni 12.85 • Pirazinamide 2000 mg x 60 giorni 39.89 • Etambutolo 1500 mg x 60 giorni 33.84 • TOTALE farmaci indispensabili 243.41 • Vitamina B6 300 mg x 180 giorni 100.80 • TOTALE COMPLESSIVO 344.21 • Prontuario Terapeutico, febbraio 2002

32. Costi evitabili della TB • Il trattamento d’un caso di TB multiresistente costa negli USA oltre 200.000 dollari e in Italia oltre 100.000.000 • Un caso sfuggito ai controlli è stato responsabile di circa 30 casi di malattia (Lodi 1992).

33. Trattamento della tubercolosi per categorie • Categoria 1: tubercolosi di primo accertamento (sia polmonare che extrapolmonare). • Categoria 2: • a) recidiva; • b) persistenza di positività batteriologica. • Categoria 3: tubercolosi cronica.

34. Fasi del trattamento Fase iniziale o intensiva • deve determinare la riconversione batteriologica rapida. Fase di mantenimento • deve consolidare la guarigione, prevenire le recidive, eliminare eventuali bacilli persistenti.

35. Categoria 1Forma di primo accertamento • Fase iniziale: • durata 2 mesi • tre farmaci: RMP + INI + PZA • Fase di mantenimento: • durata 4 mesi • due farmaci: RMP + INI

36. Note al trattamento della categoria 1 • Impiego di un 4° farmaco in fase d’attacco: • se la forma è particolarmente grave (meningite, forma disseminata ecc) • se si sospetta una resistenza (contatto di soggetti con TB multiresistente, soggetto proveniente da Paesi ad alta endemia) • Prolungamento della fase d’attacco • 6 mesi invece di 4, per le forme più severe

37. Criteri per escludere una eventuale multiresistenza primaria • Prevalenza nella comunità di INI-resistenza < 4%; • HIV negatività e immunocompetenza; • Non precedenti trattamenti TBC; • Non segni di recente acquisizione dell’infezione; • Non provenienza da Regioni ad alta prevalenza di resistenza all’INI; • Non precedente trattamento in era preantibiotica.

38. Categoria 2.aPaziente con recidiva • Fase iniziale: • durata 3 mesi • cinque farmaci: RMP + INI + PZA +ETB + SM • Fase di mantenimento: • durata 5 mesi • tre farmaci: RMP + INI + ETB

39. Categoria 2.bPersistenza di positività Se disponibile l’antibiogramma: Usare almeno tre farmaci attivi fino al conseguimento di risultati clinico- batteriologici consolidati.

40. Categoria 2.bPersistenza di positività • Se non resistenze: • fase iniziale: • 3 mesi • cinque farmaci: RMP + INI + PZA + ETB + SM • Fase di mantenimento: • 5 mesi • 3 farmaci: RMP + INI + ETB

41. Categoria 3Tubercolosi cronica • Si impone l’antibiogramma, allargato ai farmaci non convenzionali. • La gestione di questi casi va sempre concordata, o delegata, ad ambulatori pneumotisiologici di riferimento. • Possono essere necessarie ospedalizzazioni anche molto lunghe. • Anche con terapie ottimali, la guarigione si aggira sul 50 % dei casi.

42. Quando iniziare la terapia?

43. Quando iniziare la terapia? • Occorre effettuare ogni sforzo per arrivare alla diagnosi, prima di iniziare la terapia. • La terapia va iniziata appena si ha la certezza della malattia.

44. Terapia ex adjuvantibus • Solo in particolari circostanze è indicato iniziare la terapia “ex adjuvantibus”. • Il trattamento non può durare con il criterio ex adjuvantibus oltre due mesi.

45. Monitoraggio del trattamento Il monitoraggio serve per: • individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati; • verificare i risultati della terapia.

46. Monitoraggio del trattamento. Inizio terapia Oltre agli esami necessari per la diagnosi: • Visita e colloquio • esami ematici • ricerca anticorpi anti-HIV

47. Monitoraggio del trattamento.Mesi successivi

48. Esito del trattamento Soggetti inizialmente positivi: • Curati • Trattamento terapeutico completato • Fallimento terapeutico Soggetti inizialmente negativi: • Trattamento terapeutico completato

49. Il test tubercolinico (1) Consiste in: • iniettare intradermo 5 UI di tubercolina (PPD, ottenuta per precipitazione selettiva delle proteine tubercolari); • leggere la risposta cutanea, in termini di infiltrazione cutanea e non di eritema, dopo 48-72 ore dall’iniezione.

50. Il test tubercolinico (2) • Si basa sulla reazione di ipersensibilità ritardata alla tubercolina che l’organismo di un soggetto venuto a contatto con una fonte bacillifera è in grado di manifestare, quando in esso sono già presenti macrofagi sensibilizzati e linfociti attivati. • Perché questa reazione si verifichi, devono essere passate 4 - 6 settimane dall’avvenuto contatto con il bacillo tubercolare.