Farmacología clínica cardíaca, Insuficiencia cardíaca. Arritmias. Angor (2 h) + Hipertensión (1 h)

1. Farmacología clínica cardíaca, Insuficiencia cardíaca. Arritmias. Angor (2 h) + Hipertensión (1 h) Modificación 22/04/08, 4/11/09

2. Cardiopatia isquémica Angina Nitratos Antagonistas del calcio Bloqueantes  Infarto Antiagregantes Fibrinolisis Oxígeno Bloqueantes  IECA Nitratos Opioides Antiarrítmicos Amiodarona Antagonistas del calcio Bloqueantes  Insuficiencia: IECA ARA II Bloqueantes  Digoxina Diuréticos Vasodilatadores (hidralazina) + dinitrato isosorbide Dopaminérgicos Antihipertensivos: IECA ARA II Bloqueantes  Antagonistas del calcio Diuréticos Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo

3. Angina e Infarto Nitratos Antagonistas del calcio Bloqueantes  IECA ARA II Diuréticos Insuficiencia Digoxina Vasodilatadores (hidralazina) Dopaminérgicos Amiodarona Hipertensión Antiarrítmicos Amiodarona Inhibidores PD5

4. Angina: Dolor de distribución característica que aparece cuando el aporte de O2 al miocardio es insuficiente

5. Angina • Tres tipos genéricos: • Esfuerzo: 4 grados de gravedad según el esfuerzo que la desencadena: desde extenuante (I) a mínimo (IV) • Reposo: aparición espontánea (por vasoespasmo coronario) • Mixta: coexisten las dos anteriores sin predominio claro • Según su forma evolutiva: • Estable: Sus características no han cambiado el último mes • Inestable: • Ha aparecido o empeorado en los últimos 30 días, se presenta en reposo o tiene una duración prolongada (20 min. o mas). • Evolución imprevisible pero no necesariamente desfavorable (aunque tiene peor pronóstico) En todas ellas existe un substrato de arteriosclerosis.

6. Fármacos antianginosos Carecen de actividad antiálgica pero restablecen el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno en el miocardio, ya sea: • Reduciendo la demanda de O2: • disminuyendo la contractilidad, frecuencia cardíaca, el factor precarca, la presión y el volumen telediastólico, el tamaño ventricular, la tensión intramiocárdica y el factor poscarga. • Incremento de la oferta de O2: • inhiben el vasoespasmo coronario, incrementan la duración de la diástole y/o reducen la presión telediastólica ventricular.

7. Fármacos antianginosos Carecen de actividad antiálgica pero restablecen el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno en el miocardio, ya sea: • Reduciendo la demanda de O2: • disminuyendo la contractilidad, frecuencia cardíaca, el factor precarga, la presión y el volumen telediastólico, el tamaño ventricular, la tensión intramiocárdica y el factor postcarga. • Incremento de la oferta de O2: • inhiben el vasoespasmo coronario, incrementan la duración de la diástole y/o reducen la presión telediastólica ventricular.

8. Fármacos antianginosos • NITRATOS • BLOQUEANTES -ADRENÉRGICOS • ANTAGONISTAS DEL CALCIO • De fondo: estatina y aspirina • Medidas no farmacológicas: adelgazamiento, no fumar, dieta, ejercicio,… Si hay riesgo de infarto: + antiagregantes y anticoagulantes

9. La angina crónica estable tiene una mortalidad de 2-3% año (doble que controles) • La fármacos mejoran los síntomas y la calidad de vida pero no han demostrado reducir la mortalidad o el riesgo de infarto (dudas para bloqueantes ). • Los bloqueantes  mejoran la supervivencia en la hipertensión, insuficiencia y tras el infarto: Primera elección.

10. Mayor diferencia cuanto mas grave la angina • En cuadros mas leves, la cirugía solo al fracasar la terapéutica o para mejorar sintomas (95% mejoría inmediata y 75% se mantienen libres a los 5 años). • Los implantes venosos tienen una vida media de 7 años (85% a 10 años los arteriales) y tras 15 años solo un 15% libres de angina recurrente o infarto BMJ, 326, 1185-88; 2003

11. NITRATOS • NITRATOS: Trinitrato de glicerilo (Nitroglicerina) y dinitrato de isosorbida • NITRITOS: Nitrito de amilo (muy volatil, poco usado) • Mecanismo de acción: Liberación de óxido nítrico (NO).

12. Sildenafilo: Viagra® Tadalafilo: Cialis® Vardenafilo: Levitra® Inhibidores PDE5

13. NITRATOS VASODILATACIÓN • Dosis pequeñas: venodilatación con redistribución del volumen circulante hacia las piernas y áreas esplácnica y mesentérica (Disminuyen la precarga) • Dosis mayores: dilatación arterial primero (Disminuyen la postcarga) y posteriormente, dilatación de arteriolas y vasos coronarios (Aumento flujo coronario).

14. NITRATOS (II) • Efecto antianginoso: • Disminuye el retorno venoso, reducción de la presión de llenado intraventricular, el volumen ventricular y la presión telediastólica, reduciendo la tensión miocárdica y el consumo de O2. • Alivia el espasmo coronario y origina una redistribución del flujo miocárdico ( flujo por colaterales) aumentando la PO2 subendocárdica. • Gasto cardíaco mantenido por la taquicardia refleja inducida por la hipotensión. • Relaja la fibra lisa de otras estructuras: vías biliares, bronquios, aparatos gastrointestinal y genitourinario

15. NITRATOS: Farmacocinética GLICERIL TRINITRATO(NITROGLICERINA): • Administración vía sublingual (aerosol) • V.O. Inefectivo por fenómeno de primer paso hepático • Vía percutánea (parches) ó infusión i.v. si buscamos efectos sostenidos DINITRATO DE ISOSORBIDA: • Acción más prolongada y gran variabilidad individual • Se puede dar sublingual, v.o., ó i.v.. • Abundante fenómeno de primer paso (mayores dosis por v.o. que por vía sublingual) • En el organismo se convierte en mononitrato de isosorbida, activo y con mayor biodisponibilidad

17. Reacciones adversas e interacciones • La vasodilatación puede originar cefalea, rubor en cara y cuello, taquicardia, mareo, hipotensión postural (acentuada por alcohol o en pacientes con labilidad simpática) que puede tomar la forma de síncope. • Inhibidores PD5: potencian la hipotensión • Metahemoglobinemia tras dosis muy altas

18. Tolerancia y dependencia • Cruzada entre los nitratos y se desarrolla y desaparece con rapidez (h) • Desaparece si se administran de forma irregular o intermitente • Más importante en preparados de administración continuada (Dinitrato de isosorbide) que con GTN • Establecer intervalos (6-10 h) sin o con bajo tratamiento. • Durante ellos tratamiento adicional (Bloqueantes , antagonista del calcio) para evitar rebote de la angina La supresión brusca puede originar cuadros de isquemia.

19. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Cuanto más grave menos protagonismo Angina de esfuerzo Tratamiento agudo y profilaxis a corto plazo Profilaxis a largo plazo angina de esfuerzo Angina de reposo, mixta e inestable, infarto…. SINDROME CORONARIO AGUDO Uso más discutido y siempre en combinación con (o secundarios a) otros fármacos (- bloqueantes o Antagonistas Calcio)

20. APLICACIONES TERAPÉUTICAS (II) • Angina de esfuerzo • Tratamiento agudo: nitroglicerina en aerosol o en tabletas sublinguales (500 - 800 g) • No mejora, repetir con intervalos de 5 min y hasta 6 mg/día • No mejoría en 15 min, posible infarto  hospital • El dinitrato de isosorbida de segunda elección al tardar más tiempo en actuar • Profilaxis a corto plazo: nitroglicerina sublingual o dinitrato de isosorbidaantes de desarrollar un esfuerzo físico o tensión emocional capaz de desencadenar el dolor anginoso • Profilaxis a largo plazo: nitratos por v.o. ó preparados de uso tópico de nitroglicerina. Discutible y con grandes variaciones en la dosificación según casos.

21. APLICACIONES TERAPÉUTICAS (III) • Angina de reposo • Nitroglicerina sublingual de elección en el ataque ya instaurado. • Profilaxis a largo plazo: nitratos de acción prolongada • Discutida, se prefieren antagonistas del calcio. • Angina mixta • Comienzo con asociación de nitratos y - bloqueantes o AC. En los casos refractarios se administran los tres • Angina inestable • Primera línea. Habitual la infusión continua de nitroglicerina en pacientes de alto riesgo. En los demás varía con el cuadro y el paciente.

22. APLICACIONES TERAPÉUTICAS (IV) • Infarto de miocardio:Durante las primeras 24-48 h la nitroglicerina i.v. es útil en infarto e hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca o isquemia persistente. • Mejora dolor y signos de congestión pulmonar, signos ECG indicativos de isquemia y parece limitar el tamaño del área infartada, • No parece reducir la mortalidad tanto su administración aguda o durante 4-6 semanas después de un infarto. • Inferiores a fibrinolíticos, antiagregantes plaquetarios, IECA y Bloqueantes  • Insuficiencia cardíaca izquierda: dinitrato de isosorbida

24. Grupo heterogéneo de fármacos capaces de inhibir el flujo de Ca2+ a través de los canales voltaje-dependientes tipo L (CVD-L) específicos de las membranas de las células excitables. FENILALQUILAMINAS: VERAPAMILO Depresión cardíaca Reducción de la fuerza de contracción cardíaca y de la conducción aurículoventricular Vasodilatación moderada BENZOTIAZEPINAS: DILTIAZEM Propiedades intermedias DIHIDROPIRIDINAS: NIFEDIPINA, AMLODIPINA, FELODIPINA, NITRENDIPINA, NICARDIPINA, ISRADIPINA, LACIDIPINA Vasodilatación potente Sin efecto sobre la conducción o contracción cardíaca ANTAGONISTAS DEL CALCIO

25. VERAPAMILO Depresión cardíaca (más efectivos cuanto mayor es la frecuencia): reduce la fuerza de contracción cardíaca, la actividad del nódulo sino-auricular la conducción aurículoventricular Vasodilatación arteriolar moderada DILTIAZEM Propiedades intermedias DIHIDROPIRIDINAS: NIFEDIPINO, AMLODIPINO, FELODIPINO, NITRENDIPINO, NICARDIPINO, ISRADIPINO,LACIDIPINA Vasodilatación arteriolar potente Sin efecto sobre conducción o contracción cardíaca. Respuesta refleja simpática (taquicardia) que contrarresta parcialmente su acción antianginosa. Menos evidente con preparados retard o compuestos de larga duración (amlodipino) que con los preparados de liberación normal de los compuestos de corta duración (nifedipino) que no se deben administrar por el riesgo de agravar la angina. Efectos Deprimen poco la conducción en pacientes con ritmo sinusal, pero sí en taquicardias supraventriculares o por reentrada intranodal Actividad Antiarrítmica

26. Efectos antianginosos Su administración repetida no produce tolerancia a su efecto antianginoso Vasodilatación arterial coronaria  aporte O2 Vasodilatación arterias y arteriolas periféricas  la postcarga, junto al efecto cronotrópico e inotrópico negativo demanda de O2 Poco efecto sobre venas por lo que no reducen el retorno sanguíneo

28. Musculatura lisa no vascular Efecto espasmolítico digestivo, biliar, bronquial, uretral y uterino. Acción citoprotectora El aumento de [Ca2+]i es una de las causas de necrosis, por eso se han utilizado en isquemias como citoprotectores. Acción antiateroesclerótica Retrasan el desarrollo de nuevas lesiones, sin modificar la progresión de las antiguas. Otros efectos farmacológicos

29. Acciones renales Aumentan la filtración glomerular Vasodilatan arteriolas aferentes del glomérulo sin modificar apenas a las arteriolas eferentes. Efecto diurético y natriurético: no poducen retención hidrosalina a diferencia de otros vasodilatadores. Otros efectos farmacológicos (II)

30. VERAPAMIL: Fenómeno de primer paso muy acusado. Biodisponibilidad del 20-25%, que aumentan en insuf. hepática y con administración repetida, posiblemente por saturación enzimática. Unión a proteínas plasmáticas >90% NIFEDIPINA: Buena absorción oral. Biodisponibilidad 50%. Debido a su breve vida media se utilizan preparados de liberación retardada. Unión a proteínas plasmáticas 97% Metabolismo hepático Farmacocinética

32. Su aclaramiento se reduce con la edad

33. Vasodilatación Rubor facial Hipotensión Cefalea Vértigo Palpitaciones Taquicardia refleja Edema maleolar Reacciones adversas • Inotropismo negativo: Problema sólo si I.C.C., vía I.V., trastornos conducción o administración concomitante β2 antagonistas • Disminución de conducción cardiaca: Verapamil y diltiazem están contraindicados en bloqueos o bradicardia. • Empeoramiento angina • Relajación de fibra lisa: reflujo y estreñimiento.

34. La suspensión brusca de tratamientos prolongados en cardiopatía isquémica puede desencadenar angina Cuidado con administración i.v. en pacientes con bloqueos (AV ó SA), hipotensos o tratados con bloqueantes β2 (más con dihidropiridinas)

35. VASCULARES Angina Isquemia miocárdica Insuficiencia cardíaca (como vasodilatadores) Hipertensión arterial Arritmias cardíacas Prevención fallo renal y protección riñon trasplantado Miocardiopatía hipertrófica Enfermedad de Raynauld Vasoespasmo cerebral Migraña NO VASCULARES Acalasia Espasmo esofágico Dismenorrea Indicaciones terapéuticas

36. AC: Efectividad antianginosa Angina de esfuerzo Eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo Utilizados cuando fallan o no se toleran bloqueantes . Angina de reposo De elección como profilaxis Utilizar dosis máximas y puede ser necesario asociar nitrato Angina inestable De segunda elección, útiles asociados a bloqueantes  De elección solo si bloqueantes  contraindicados o si existe fuerte componente vasoespástico Infarto agudo Datos contradictorios y no están indicados

38. Respuestas 1 •  Frecuencia (cronotrópico +), fuerza de contraccción (inotrópico +), velocidad de conducción y automatismo cardiaco. • Relaja músculo intestinal •  Liberación de renina •  Lipólisis •  Secreción hormona antidiurética

39. Respuestas 2 • Relajación arteriolas en territorio coronario, músculo esquelético y pulmón. • Relajación fibra muscular lisa estómago e intestino. • Relajación fibra muscular lisa traqueobronquial y uterina. • Contracción músculo esquelético. • Glucogenolisis • Liberación de insulina

40. Bloqueantes  Perfil de actividad diverso, simultaneando una acción sobre el 1con acciones sobre los receptores 2 y . Algunos bloquean tanto 1 como2, o tienen actividad agonista parcial. Los cardioselectivos antagonizan preferentemente los 1… pero no de forma exclusiva s/t dosis altas. La mayoría son inactivos sobre 3 y no modifican la lipólisis Sus efectos dependen del grado de actividad simpática. Mayores cuanto más grande es esta y escasas en sujetos en reposo

41. 1:10 1:4 Mejoran IC Estable El más empleado

42. - Bloqueantes: Efectos antianginosos  Frecuencia cardíaca,  Contractilidad y gasto cardíaco   consumo de O2 Pueden disminuir flujo coronario total... pero acompañado de redistribución del flujo favoreciendo irrigación de las zonas con mayor riesgo de isquemia Dosis altas:   contractilidad y gasto cardíaco  el volumen ventricular telediástolico y prolongan el tiempo de eyección sistólica  requerimiento de O2y contrarrestan su acción antianginosa Pueden el flujo coronario total y  la resistencia vascular coronaria: responsable del fracaso en angina de reposo Al  el gasto cardíaco, elevación refleja de la resistencia vascular periférica, máxima con los no selectivos, y que se intentó evitar con bloqueantes  con actividad antagonista 1

43. - Bloqueantes: Acción antihipertensiva Aparece en el sujeto con la PA elevada (no en el normotenso) y tarda varios días en instaurarse. Es s/t consecuencia de sus efectos cardíacos aunque también pueden contribuir una  secreción de renina, bloqueo de receptores 2 presinápticos Disminución resistencia vascular periférica (de causa desconocida y de aparición a medio plazo) Algunos producen vasodilatación periférica directa

44. - bloqueantes: Acción antiarrítmica  Velocidad de conducción nódulo AV: Aumenta el espacio PR del ECG e incrementa el período refractario

45. Otros efectos de los - bloqueantes En asmáticos los no selectivos pueden inducir casos de broncoconstricción severa. En sujetos normales apenas se modifica la resistencia bronquial. Menor peligro con los cardioselectivos En diabéticos tipo 1 insulino-dependientes (en tipo 2 NO) incrementa la posibilidad de hipoglucemia por ejercicio En sujetos normales muy poco En diabéticos emplear un selectivo β1

46. Efectos adversos de los - bloqueantes Consecuencia del bloqueo 1 Bradicardia, bloqueos de la conducción e insuficiencia cardíaca de intensidad mayor cuanto mas grande sea la contribución del tono simpático Consecuencia del bloqueo  periférico Broncoconstricción  Tono vascular (s/t en vasos musculares): claudicación muscular, extremidades frías, cansancio... Hipoglucemia en diabéticos  Concentración plasmática de triglicéridos y  HDL (crónicos) No consecuencia del bloqueo  periférico Alteraciones del sueño (pesadillas) Cansancio Depresión Síndrome de retirada o abstinencia

47. VASCULARES Síndrome coronario agudo Anginas Infarto Insuficiencia cardiaca congestiva Hipertensión arterial Arritmias supraventriculares y ventriculares Otras Aneurisma disecante de aorta Cardiopatía hipertrófica obstructiva Trastornos cardíacos secundarios a feocromocitoma Indicaciones terapéuticas

49. NO VASCULARES Glaucoma de ángulo abierto Hipertiroidismo Control manifestaciones stress Temblor esencial Migraña Deshabituación alcohólica Akatisia Sangrado variceal en hipertensión portal ….. Indicaciones terapéuticas (II)

50. Efectividad antianginosa Primera elección para tratamientos prolongados Reduce mortalidad Angina de esfuerzo (I) De elección s/t si es grave o con antecedentes de infarto previo Reducen la frecuencia de los ataques y sus manifestaciones ECG Aumentan la tolerancia al ejercicio No hay tolerancia a su efecto antianginoso Sinergiza el efecto de los nitratos, disminuyendo su consumo y la incidencia de arritmias