310 likes | 552 Views
НОВЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. д.м.н. Е.Н. Александрова. Москва 2011.
E N D
НОВЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА д.м.н. Е.Н. Александрова Москва 2011
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов • Наиболее распространенное аутоиммунное заболевание человека. • Регистрируется во всех странах мира, климатогеографических зонах, возрастных, расовых и этнографических группах. • Поражает 0,5-2% населения в наиболее работоспособном возрасте 30-35 лет. • У 60-70% больных имеет тяжелое, неуклонно прогрессирующее течение. • В отсутствие эффективной терапии приводит к ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных.
Патогенез ревматоидного артрита • РА - сложное, многофакторное, гетерогенное заболевание. • В основе патогенеза РА лежит генетически детерминированная и индуцированная факторами внешней среды персистирующая активация приобретенного и врожденного иммунного ответа против широкого спектра патогенов, что приводит к нарушению иммунологической толерантности в отношении собственных антигенов организма, развитию воспаления, тканевого повреждения и гибели клеток. • Гетерогенность патогенетических механизмов РА на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях определяет многообразие клинических и иммунологических проявлений данного заболевания..
Иммунопатогенез РА • Важным фактором патогенеза РА является антиген-специфическая активация CD4+ T-лимфоцитов по Th-1 типу с преобладанием синтеза провоспалительных (ИЛ-12, ИФН γ, ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 ИЛ-17, ИЛ-18) над противовоспалительными (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФРβ) цитокинами. • Другой фундаментальный механизм иммунопатогенеза РА – активация В клеток, приводящая к синтезу аутоантител (ревматоидные факторы, антитела к цитрулинированным белкам), которые, активируя систему комплемента, индуцируют воспаление и деструкцию тканей организма.
Аутоантитела выявляемые при РА ► ► *-специфические маркеры РА; ИФА- иммуноферментный анализ, НРИФ- непрямая иммунофлюоресценция
РЕВМАТОИДНЫЙ ФАКТОР (РФ) IgM антитела к Fс-IgG МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ:ЛАТЕКС-АГГЛЮТИНАЦИЯ (>1/40), ИФА (>15МЕ/мл), НЕФЕЛОМЕТРИЯ (>15МЕ/мл) ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ:60-80%,СПЕЦИФИЧНОСТЬ: 80-93% ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ КРИТЕРИЙ РА В ВЫСОКИХ ТИТРАХ ПОЛЕЗНЫЙ ТЕСТ ДЛЯПРОГНОЗИРОВАНИЯ БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ДЕСТРУКТИВНОГО ПОРАЖЕНИЯ СУСТАВОВ И СИСТЕМНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ РА ПОЛЕЗНЫЙ ТЕСТ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГИБП www.bio.davidson.edu
Чувствительность AUC=0,769 1-специфичность Чувствительность и специфичность IgM РФ прираннем РА в зависимости верхней границы нормы (ВГН)
АНТИТЕЛА К ЦИКЛИЧЕСКОМУ ЦИТРУЛЛИНИРОВАННОМУ ПЕПТИДУ (АЦЦП) АЦЦП – аутоантитела, взаимодействующие с синтетическими циклическими пептидами, содержащими аминокислоту – цитруллин Серологический классификационный критерий РА 2010 Диагностика раннего РА Дифференциальная диагностика РА с другими ревматическими заболеваниями Подтверждение диагноза серонегативного РА Предиктор тяжелого деструктивного поражения суставов при РА Полезный тест для прогнозирования ответа на терапию метотрексатом и ГИБП
Чувствительность и специфичность АЦЦП прираннем РА Чувствительность AUC=0,707 1-специфичность
АНТИТЕЛА К МОДИФИЦИРОВАННОМУ ЦИТРУЛЛИНИРОВАННОМУ ВИМЕНТИНУ (АМЦВ) хрящ B-клетка B-клетка Дендр. кл. кость Т-клетка ФНО-а B-клетка ИЛ ФНО-а Костная резорбция Плазм.клетка макрофаг виментин АМЦВ паннус Синовиальная жидкость WWW.ORGENTEC.COM http://academic.brooklyn.cuny.edu/ Eugen Feist. Current perspectives and innovation in autoantibody testing in rheumatoid arthritis. Berlin, 2008
Чувствительность и специфичность АМЦВ прираннем РА При определении оптимального “cut-off” использовался ROC-анализ Чувствительность AUC=0,74 1-специфичность
Антитела к цитрулинированным белкам/пептидам и ревматоидные факторы – две различные системы аутоантител Сравнительная характеристика АЦЦП и IgM РФ Результаты определения уровней АЦЦП и IgM РФ в 22427 образцах сывороток 18658 пациентов сети ревматологических клиник Института Jan Van Breemen (г.Амстердам, Нидерланды). Ursum J., Bos W.H., van de Stadt R.J. et al. Different properties of and IgM-RF derived from a lardge dataset: further evidence o two distinct autoantibody systems. Arthritis Res. Ther., 2009,11, R75 Valesini G., Alessandri C. Anticitrullinated protein/peptide antibodies and rheumatoid factors: two distinct autoantibody systems. Arthritis Research & Therapy, 2009, 11, 125
РА с наличием антител к цитруллинированным протеинам (АЦП) и РА с отсутствием (АЦП) - два различных класса заболевания с различным молекулярным патогенезом и различными подходами к терапии Van Beers J., 2009 Klareskog L., 2009
Лабораторные маркеры воспаления СОЭ СРБ SАА Гаптоглобин Ферритин Фибриноген Прокальцитонин Кальпротектин
СОЭ Высокочувствительный, но неспецифичный и нестабильный маркер системного воспаления. Факторы ускорения СОЭ: острофазовые белки (фибриноген, бета-, альфа- и гаммаглобулины, гаптоглобин), анемия, гипоальбуминемия, гиперлипопротеинемия, эстрогены и прогестерон, повышение уровня креатинина в сыворотке, пожилой возраст. Факторы замедления СОЭ: стероиды, микроцитоз, сфероцитоз, полицитемия, лейкоцитоз, гипофибриногенемия, криоглобулинемия, полиглобулинемия, гипербилирубинемия, увеличение вязкости крови Методы определения.Рекомендуется международный метод определения СОЭ по Вестергрену как наиболее чувствительный при повышении СОЭ. Норма.Верхняя граница СОЭ в норме по Вестергрену зависит от возраста и пола, рассчитывается по формуле: для женщин СОЭ (мм/час)=(возраст в годах+10)/2; для мужчин СОЭ (мм/час) =(возраст в годах)/2. Клиническое значение. Лабораторный классификационный критерий РА-2010. Определение СОЭ может быть полезным для оценки активности РА (индекс DAS).
ВЫЯВЛЕНИЕ СУЩЕСТВЕННОГО УВЕЛИЧЕНИЯ УРОВНЯ СРБ НА ФОНЕ ИНФЕКЦИИ, ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ. С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК КЛАСИЧЕСКИЙ ОСТРОФАЗОВЫЙ БЕЛОК ПЛАЗМЫ КРОВИ, НАИБОЛЕЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ ЛАБОРАТОРНЫЙ МАРКЕР ИНФЕКЦИИ, ВОСПАЛЕНИЯ И ТКАНЕВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ: РАДИАЛЬНАЯ ИММУНОДИФФУЗИЯ, ИММУНОТУРБИДИМЕТРИЯ, ИММУНОНЕФЕЛОМЕТРИЯ ДИАПАЗОН ИЗМЕРЯЕМЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ 5,0-500,0 МГ/Л ДИАПАЗОН ИЗМЕРЯЕМЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ < 5,0 МГ/Л (0,1-10,0 мг/л) ОЦЕНКА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ НОРМАЛЬНОГО УРОВНЯ СРБ, МОГУТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА
Клиническое значение СРБ при РА СРБ наиболее тесно коррелирует с индексом активности DAS 28 по сравнению с другими острофазовыми белками Увеличение базальной концентрации СРБ ассоциируется с повышенным риском развития рентгенологических изменений, свидетельствующих о тяжелом деструктивном поражении суставов. Лабораторный классификационный критерий РА-2010
Причины несовпадения результатов пределения СОЭ и СРБ при РА ► ► СОЭ СРБ – инфекции, почечная недостаточность, гипоальбуминемия СРБ СОЭ – гипоальбуминемия ► ► Clinical and ExperimentalRheumatology 2007; 25; 746-749
СТАДИИ РАЗВИТИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Current Rheumatology Reviews, 2005, 1. 1-7
Проблемы ранней диагностики РА Единственным реальным способом остановить неуклонное прогрессирование РА являются максимально ранняя диагностика (при длительности заболевания менее 3 месяцев) и раннее начало активной терапии. ОДНАКО: • Классическая клиническая картина наблюдается, как правило, у пациентов с длительно текущим РА, а в начале болезни целый ряд типичных клинических (ульнарная девиация пальцев кисти, ревматоидные узелки) и ренгенологических (костные эрозии) признаков может отсутствовать. • Для дебюта РА характерна выраженная гетерогенность клинической симптоматики. • При РА нет по-настоящему патогномоничных симптомов. В связи с этим при обследовании больных с ранним артритом особую роль играет иммунологическая диагностика, включающая, в первую очередь, определение аутоантител (РФ, антител к цитруллинированым белкам) и маркеров воспаления (СОЭ, СРБ).
Диагностические критерии РА (ARA, 1958 г.)
Классификационные критерии РА (ARA, 1987 г.)
Лабораторные критерии классификации РА B. Серологические нарушения(достаточно результатов 1 теста)Баллы РФ (-) и антитела к цитруллинированным белкам (-) 0 РФ (+) или антитела к цитруллинированным белкам (+) 2 РФ (++) или антитела к цитруллинированным белкам (++) 3 С. Острофазовые показатели (достаточно результатов 1 теста) Нормальный уровень СРБ и нормальная СОЭ 0 Повышенный уровень СРБ или повышенная СОЭ 1 (-) негативные (≤ВГН), (+) низкопозитивные (≤3ВГН), (++) высоко-позитивные уровни РФ и антител к цитруллинированным белкам (>3ВГН)
Серологические критерии РА (2010) Антитела к цитруллинированным белкам Негативный результат - меньше или равен верхней границе нормы Низкопозитивный результат - превышает верхнюю границу нормы не более, чем в три раза Высоко-позитивный результат - превышает верхнюю границу нормы более, чем в три раза
Острофазовые показатели и классификационные критерии РА (2010)
Начало обследования >10суставов Ревматоидный артрит (РА) Несоответствие классификационным критериям РА Да Нет 4-10 мелкихсуставов Серология +/++ Нет Да 1-3 мелкихсустава Нет Да Серология ++ Нет Да Нет Да Длительность ≥6 нед. Серология ++ 2-10 крупныхсуставов Серология + Нет Да Нет Да Серология + Длительность ≥6 нед. Нет Да Серология ++ Нет Да Нет Да Длительность ≥6 нед. Повышение СОЭ, СРБ Нет Да Да Длительность ≥6 нед. Нет Длительность ≥6 нед. Нет Да Нет Да Да Нет Нет Да Повышение СОЭ, СРБ Повышение СОЭ, СРБ Повышение СОЭ, СРБ Нет Да Нет Да Нет Да Серология + РФ: 16-45 Ме/мл; >1/40 или АЦЦП: 18-50 Ед/ мл Серология ++ РФ: >45 Ме/мл или АЦЦП: >50 Ед/ мл Серология +/++ РФ: >15 Ме/мл ; >1/40 или АЦЦП: >17 Ед/ мл Повышение СОЭ, СРБ СОЭ >25 мм/час или СРБ >10мг/ л
Клиническое значение уровней позитивности РФ и АЦЦП • Рекомендуется выделение: • негативных • низкопозитивных • высокопозитивных • уровней исследуемых показателей • Цель: • - применение РФ и АЦЦП в качестве классификационных критериев РА- 2010 • прогнозирование скорости развития деструктивного поражения суставов, • системных проявлений РА • выбор метода фармакотерапии • прогнозирование ответа на применение ГИБП • лабораторный мониторинг эффективности терапии РА • - установление кратности определения РФ и АЦЦП у больных РА • - улучшение внутри- и межлабораторной сопоставимости результатов • анализов при использовании различных тест-систем
Клиническое значение АЦЦП в зависимости от уровня позитивности
Клиническое значение IgM РФ в зависимости от уровня позитивности