ORTHOMYXOVİRUS’LAR VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI

1. ORTHOMYXOVİRUS’LAR VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI Prof.Dr. Ömer POYRAZ

2. Orthomyxoviridae ailesinde yalnızca grip etkeni olan Influenza virüsleri yer. Mukozadaki musin tabakalarına ilgilerinden dolayı Myxovirus olarak kabul edilmiştir. Büyüklükleri ve antijenik yapıları diğer Myxovirus’lardan farklı olduğu için için ayrı bir virüs familyası oluşturularak bu familyaya yerleştirilmiştir. Solunum yolu mukozasında enfeksiyon oluştururlar İnsanlarda ve hayvanlarda hastalık yaparlar Influenza ya da grip olarak adlandırılan klinik tabloyu oluştururlar ORTHOMYXOVİRİDAE AİLESİ

3. MORFOLOJİK ÖZELLİKLERİ • Helikal simetrili, zarflı, tek iplikçikli RNA’lı virüslerdir • Diğer virüslerden farklı olarak RNA’ları tek parça halinde olmayıp 8 parçacıktan oluşmuştur • Bu parçacıkların her biri farklı bir protein yapımından sorumludur • Buna bağlı olarak Influenza virüslerinde antijenik değişim sık olarak görülür • Ortalama 80-120 nm boyutlarındadır • Çok şekillilik gösterirler • İpliksi, küresel ya da diğer görünümde olabilirler • Viral genom içerisinde antijenik yapıdan sorumlu nukleoproteinler yer alır. • Nukleik asit genomu helikal simetrili bir kapsid çevreler. • Kapsidin dışında matriks proteini, en dışta ise lipid yapısında bir zarf bulunur. • Zarfın yüzeyinde ise yaklaşık 10 nm uzunluğunda iki tip dikensi çıkıntı bulunur. • Bu çıkıntılar protein yapısında olup, virüse hemaglutinasyon ve nöroaminidaz yapma özelliği kazandırır

4. Şematik Görünümleri

5. Yüzeyel Protein Yapısı

6. Elektron Mikroskobundaki Görünümleri

7. ANTİJENİK YAPISI Dört tip antijeni bulunur 1. Nukleoprotein Antijeni (NP Antijeni) 2. Matriks Protein Antijeni (M Antijeni) 3. Hemaglütinin Antijeni (HA Antijeni) 4. Nöroaminidaz Antijeni (N Antijeni)

8. Nukleoprotein Antijeni (NP Antijeni) • Virüsün genomunda yer alırlar • Ribonukleoproteinler antijenik özellik gösterirler • Virüsün tiplere ayrılmasını sağlarlar • Organizmada kendilerine karşı antikor oluşumuna yol açarlar • İnternal antijen olduğu için oluşan antikorlar viral enfeksiyonu engelleyemez

9. Matriks Protein Antijeni (M Antijeni) • Viral zarfın alt kısmında yer alırlar • Virüsün tiplere ayrılmasını sağlarlar • Organizmada kendilerine karşı antikor oluşumuna yol açarlar • İnternal antijen olduğu için oluşan antikorlar viral enfeksiyonu engelleyemez

10. Hemaglütinin Antijeni (HA Antijeni) • Viral zarfın yüzeyinde yer alan dikensi çıkıntılardır • Glikoprotein yapıdadır • Virüsün hücreye tutunmasında rol oynar • Duyarlı eritrositleri hemaglutine eder • Virüsün alt tiplere ayrılmasını sağlar • Yüzeyel antijen olduğu için organizmada oluşan antikorlar viral enfeksiyonu engeller

11. Nöroaminidaz Proteinleri (N Antijeni) • Viral zarfın yüzeyinde yer alan dikensi çıkıntılardır • Glikoprotein yapısındadır • Virüsün duyarlı hücre reseptörlerine ilgisini sağlar • Dokulardaki siyalik asit ve N asetil nöroaminik asit bağlarını parçalayarak virüsün hücreye tutunmasını sağlar • Virüslerin alt tiplere ayrılmasında rol alır • Oluşan antikorlar viral enfeksiyonu engeller

12. SINIFLANDIRILMASI • Virüsün tiplere ayrılmasında nükleoproteinler ve matriks proteinleri önemli rol oynar • Bu proteinlerdeki farklılıklar virüsün A,B,C ile adlandırılan 3 antijenik tipe ayrılmasını sağlar • Alt tiplere ayrılmasında ise hemaglütinin ve nöroaminidaz proteinleri önemli rol oynar • Bu proteinlerdeki farklılıklar alt tipleri oluşturur • Influenza A virüsleri insan, kuş, domuz, at, deniz memelileri, sansargiller gibi hayvanlarda enfeksiyon yapar • Doğal konakları yabani kuşlardır • Yabani kuşlar tüm Influenza A tiplerinin taşıyıcısıdır • Influenza B ve C virüsleri yalnızca insanda enfeksiyon yapar

13. Influenza A virüsünün Alt Tipleri • 15 hemaglütinin alt tipi vardır H1,H2,H3,…olarak gösterilir • 9 nöroaminidaz alt tipi vardır N1, N2, N3, … olarak gösterilir • Kuşlarda tüm alt ipler bulunur • İnsanlarda yalnızca 3 hemaglütinin ve 2 nöroaminidaz alt tipi bulunur • Toplam 144 Influenza A alt tipinin olduğu bilinmektedir

14. Influenza Virüslerinin İsimlendirilmesi

15. ANTİJENİK DEĞİŞİM • Influenza virüslerinde sık antijenik değişim görülür • Her yıl yeni serotipler ortaya çıkar • Sürekli yeni salgınlar meydana gelir • Antijenik değişim hemaglütinin ve nöroaminidaz antijenlerinde oluşur • İki türlü antijenik değişim vardır 1 – Minör Antijenik Değişim (Antijenik Drift, Antijen Sürüklenmesi) 2 – Major Antijenik Değişim (Antijenik Shift, Antijen Kayması)

16. Minor Antijenik Değişim • Viral genlerde bir noktada mutasyon sonucu oluşur • Amino asit dizileri değişir • Yüzeyel proteinlerde farklılaşma ortaya çıkar • Antijenik yapı değişir • Toplumda dolaşan etkene benzer fakat antijenik yönden farklı suş oluşur • Mevcut antikor varlığından etkilenmez

17. Major Antijenik Değişim • Viral genlerde daha geniş alanda daha köklü mutasyon oluşur • Yüzeyel proteinlerde daha büyük farklılaşmaya yol açar • Genellikle genetik alışverişler sonucu olur • Yeni hemaglütinini ve yeni nöroaminidazı olan farklı bir suş oluşur • Alt tipler oluşur

18. Antijenik Değişim Sıklığı • En sık Influenza A virüslerinde görülür • Daha sık salgın oluşturur • Kişiler defalarca Influenza A enfeksiyonu geçirebilirler • Influenza B virüslerinde daha seyrek görülür • Daha az sıklıkta salgın oluşturur • Influenza C virüslerinde görülmez • Salgın oluşturmaz • Sporadik vakalar şeklinde görülür

19. GENETİK ALIŞVERİŞ • Influenza A virüslerinde görülür • Aynı konakta bulunan farklı türlere özgül Influenza A virüsleri birbirlerinden genetik materyal alabilir • Bunun sonucu genetik yapıda büyük bir değişim olur • Yüzeyel proteinlerde tamamıyla başkalaşım meydana gelir • Yepyeni bir virüs ortaya çıkabilir

20. Yeni alt tip Yeni alt tip GENETİK ALIŞVERİŞ • Bu alışveriş için domuzlar ve insanlar hamur teknesi vazifesi görür • Domuz ve insan hücrelerinde hem memeli hem de kuş İnfluenza A virüsleri için reseptör bulunur • Hem hayvan hem de insan virüslerine duyarlıdır • Eş zamanlı enfeksiyonlar sırasında bu tür genetik alışveriş olasılığı vardır • Yeni alt tipler ortaya çıkar • Tüm insanlar duyarlı olacağı için pandemi yapabilir

21. PATOGENEZ • Kişiden kişiye damlacık enfeksiyonu, kontamine eller ve çeşitli eşyalarla solunum yollarından bulaşır • Solunum yolları mukozası yapışkan bir müsin tabaka ile kaplıdır • Bu tabakanın hücre yüzeyini örtücü ve koruyucu fonksiyonu bulunmaktadır • Mikroorganizmaların hücre yüzeyine tutunarak enfeksiyonu başlatmasını engeller • Influenza virüsleri salgıladıkları nöroaminidaz enzimi ile bu musin tabakayı eritirler • Böylece hücrelerin yüzeyinin açığa çıkmasını sağlarlar • Açığa çıkan hücrelerin reseptörlerine bağlanarak enfeksiyonu başlatırlar

22. PATOGENEZ • Üst solunum yolları mukozasında hızla çoğalırlar • İnkübasyon süresi 1 - 4 gün arasındadır • Semptomlarla birlikte virüs atılımı da başlar • Mukozada yüzeyel yangı ve konjesyon oluşur • Bazal tabaka etkilenmediği için yüzeyel tabakayı yeniden oluşturur • Mukoza yapısı tekrar eski haline gelir • İyileşme hücresel immünite, interferon, sitotoksik T lenfositleri ve antikor oluşumu ile olur

23. PATOGENEZ

24. Viral Replikasyon

25. KLİNİK BULGULAR • Komplikasyonsuz Grip • Pnömoni • Reye Sendromu

26. Komplikasyonsuz Grip • Aniden oluşan üşüme, titreme, başağrısı, kırgınlık • Yüksek ateş, kuru öksürük, kas ağrıları • Ateş genelde 3 gün içinde normale döner • Solunum sistemi bulguları 3-4 gün daha devam eder • Öksürük ve kırgınlık 1-2 hafta sürebilir • Çocuklarda gastrointesinal semptomlar da görülür

27. Pnömoni • Yaşlılarda, kardiopulmoner hastalığı ve kronik hastalığı olanlarda sık görülür • Komplikasyon olarak ortaya çıkar • Virüse, bakterilere veya her ikisine bağlı olabilir • Silier aktivite azalması, artan mukus salgısı, fagositik hücrelerde fonksiyon bozukluğu, alveollerde eksuda birikimi virüsün alt solunum yollarına yayılmasını kolaylaştırır • Bakterilerden genellikle S.aureus, St.pnemoniae, H.influenza etkendir

28. Reye Sendromu • Genellikle 2-16 yaş arası çocuklarda sık görülür • Akut ensefalopati ve karaciğerin yağlı dejenerasyonu şeklinde seyreder • Mortalite oranı % 10 - 40 arasındadır • Influenza B enfeksiyonunda daha sık görülür • Aspirin kullanımı riski artırır

29. Mortalite Oranı • Sağlıklı kişilerdeki mortalite oranı 100.000’de 2’dir. • Bu oran kalp-damar hastalığı olanlarda 50 kat, akciğer hastalığı olanlarda 120 kat, hem kalp-damar hem de diyabeti olanlarda 240 kat artmaktadır.

30. Gripte doğru klinik tanı kriterleri Ateş Üşüme Öksürük Lokal grip salgını Ani başlangıç Baş ağrısıBoğaz ağrısıBurun semptomları Yorgunluk/güçsüzlükMiyaljiHalsizlik

31. BAĞIŞIKLIK • Enfeksiyon geçirenlerde hemaglütinin ve nöroaminidaz antijenlerine karşı antikor oluşur • Korunma serum antikorları ve nazal bölgedeki salgısal IgA ortaklığı ile olur • Salgısal antikorların korunmada rolü daha fazladır • Salgısal antikorlar 1-3 ay sonra kaybolur • Farklı tiplere ve alt tiplere karşı oluşan antikorlar çapraz reaksiyon göstermez • Defalarca gripal enfeksiyon geçirilebilir

32. LABORATUVAR TANISI • Virüs izolasyonu ve identifikasyonu • Antijen Araştırılması • Serolojik İnceleme

33. Virüs İzolasyonu ve İdentifikasyonu • Burun yıkantı suyu ve boğaz sürüntüsü alınır • İlk üç gün içinde alınması gerekir • Hücre kültürü ve embryonlu yumurtanın amniotik kesesine ekilir • Hücre kültüründe CPE oluşturmaz • Hemaglütinasyon ve hemadsorbsiyon deneyleri ile tanı konur • Embryonlu yumurta ekimlerinde amniotik sıvıda hemaglütinasyon inhibisyon ve nötralizasyon deneyleri ile virüs araştırılır

34. Antijen Araştırılması • Burun ve boğaz sürüntüsü alınarak incelenir • Floresan mikroskobi yöntemiyle incelenir • Floresan mikroskop ve floresan boya ile işaretli antikorlar gerekir • Kısa sürede sonuç verir • ELISA ve diğer yöntemlerle de antijen araştırılabilir

35. Serolojik İnceleme • Bilinen antijenler kullanılarak serumda antikor aranır • Çeşitli serolojik yöntemler kullanılabilir • Gittikçe yükselen titre anlamlıdır

36. EPİDEMİYOLOJİ • Bütün dünyada yaygındır • Epidemiler ve pandemiler oluşturur • Antijenik değişim ve duyarlı kişi sayısında artışa bağlı zaman zaman büyük salgınlar oluşur • İnkübasyon süresinin kısa oluşu yayılımı kolaylaştırır • Kapalı ortamda bulunmaya bağlı kış aylarında daha sık görülür • Influenza A daha sık salgın yapar • Influenza B daha seyrek salgın oluşturur • Influenza C sporadik vakalar halinde görülür

37. İnsanlarda Yaygın Olan Influenza A Alt Tipleri • En yaygın H1N1, H1N2 ve H3N2 • H2N2 1957 ve 1968 yıllarında görülmüş • Günümüzde yaygın değil

38. KORUNMA • Aşı ile korunma mümkündür • Aşı virüsü embryonlu yumurtanın amniotik kesesinde üretilir • Genelde kas içi yolla uygulanır • Yumurta allerjisi olanlarda uygulanmaz • Her yıl uygulanması gerekir • Antijenik değişimden dolayı koruyuculuğu kesin değildir • Koruyuculuk oranı normal toplumda % 70, risk gruplarında % 50 dolayındadır

39. KUŞ GRİBİ

40. KUŞ GRİBİ • Halk arasında tavuk vebası olarak da bilinir • Genellikle kanatlı hayvanların enfeksiyonudur • Solunum ve sindirim sistemine ait belirtilerle yüksek morbidite ve mortalite hızıyla seyreden akut, bulaşıcı bir hastalıktır • Nadiren insanlarda da enfeksiyon oluşturmaktadır • İnsanda enfeksiyon oluştuğunda %50’nin üzerinde mortalite görülmektedir • Genetik değişimle tamamen insana adapte olma ve pandemi oluşturma riski bulunmaktadır • Bu durumda 150 – 200 milyon insanın ölebileceği bildirilmektedir

41. GÜNÜMÜZÜN KORKULU RÜYASI

42. ETKEN • Etken Influenza A virüsüdür • Virüsün 15 hemaglütinin ve 9 nöroaminidaz alt tipi bulunur • Bunların hepsi kuşları enfekte edebilir • Çok sayıda alt tipinin bulunması gen transferi ve yeniden eşleşme durumunun yüksek olduğunu gösterir

43. PATOJENİTELERİNE GÖRE VİRÜS TİPLERİ • Az Virulan Virüsler (LPAI) • H5, H7 ve diğer alt tiplerde yer alır • Patojenitesi düşük virüslerdir • Genelde yabani kuş topluluklarında enfeksiyon yapar • Hafif enfeksiyon tablosuna yol açarlar • Tüylerin kabarması, yumurta üretiminde azalma, hafif solunum hastalığı ve depresyon görülür • Çok Virulan Virüsler (HPAI) • H5 ve H7 alt tiplerinde yer alan bazı virüslerdir • Patojenitesi oldukça yüksek virüslerdir • Enfeksiyon oluştuğunda mortalite % 100’e ulaşır • Yabani kuş topluluklarında enfeksiyon yapmaz

44. SALGINLARDA İZOLE EDİLEN KUŞ INFLUENZA A TİPLERİ • Influenza A H5N1 • Influenza A H7N2 • Influenza A H7N3 • Influenza A H5N2 • En sık görülen ve mortalitesi yüksek olan H5N1 tipidir

45. H5N1 TİPİ NEDEN ÖNEMLİDİR ? • Kümes hayvanları arasında oluşan salgınların çoğunda patojenitesi yüksek olan H5N1 tipi virüs izole edilmektedir • H5N1 tipi virüs tür engelini aşarak insanlarda enfeksiyon oluşturmayı başarmıştır • İlk kez 1997’de Hong Kong’da kümes hayvanları arasındaki salgında 3 yaşındaki erkek çocuğa bulaşarak ölümüne yol açmıştır • Aynı yıl aynı yerde 17 kişinin hastalanmasına ve bunlardan beşinin ölümüne yol açmıştır • İnsanlarda ağır ve mortalitesi yüksek hastalığa neden olmaktadır • Şimdilik kuşlarla ya da enfekte kümes hayvanları ile ilişkisi olan kişilerde görülmektedir • Çok az da olsa kaynağı tam açıklanamayan insan olguları da vardır • Bu yüzden kuş gribi virüsleri içerisinde pandemi riski taşıyan en önemli alt tiptir

46. CANLILAR ARASINDAKİ YAYILIMI • Doğada yabani kuşlar arasında geniş bir yayılım gösterir • Doğal konakları yabani kuşlardır • Hafif enfeksiyona yol açar, ölüm oranı çok düşüktür • Kuş hareketleri ile virüs uzaklara taşınır

47. CANLILAR ARASINDAKİ YAYILIMI • Doğada su kuşları, özellikle de yeşil başlı ördekler virüsün devamlılığını sağlar • Yaklaşık 100 kadar Influenza A alt tipi su kuşlarından izole edilmiştir • Hastalık oluşturmaksızın virüsü taşırlar • Su kuşlarının yaklaşık üçte biri bu virüslerle enfekte haldedir • Yabani kanatlıların salgıları ve dışkıları yoluyla evcil kanatlılara bulaşır • Evcil kanatlılarda genetik değişime uğrayan virüs kısa sürede yüksek patojen hale dönüşür

48. ÜLKELER ve KITALAR ARASI YAYILIMI • Genellikle kuş göçleri ile yayılır • Kuşlar mevsimsel değişimle birlikte kuzeyden güneye, güneyden kuzeye göç ederler • Göçleri sırasında her zaman aynı güzergahı kullanırlar • Bu güzergahlar kuş yoğunluğuna göre ana ve tali güzergahlar şeklinde görülür

49. Ülkemiz önemli kuş göç yolları üzerinde bulunmaktadır

50. VİRÜSÜN ÇEVREYE YAYILIMI • Göçmen kuşların özellikle konakladıkları bölgelere bıraktıkları dışkı, tükrük ve burun salgıları ile etrafa yayılır • Enfekte hayvanlar dışkılarıyla en az 10 gün süreyle virüs çıkarırlar • Burun salgısı ve tükrükle atılan virüs uzun süre doğada canlı kalmamasına rağmen, dışkıyla atılan virüs düşük ısıda haftalarca canlı kalabilir • Yörede yaşayan yabani kuşlar, evcil kuşlar, mekanik olarak da kemiriciler, böcekler, sinekler, insanlar lokal yayılımı sağlarlar • Virüsün hava yoluyla yayılması yalnızca birkaç kilometre ile sınırlıdır