1 / 31

Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu

Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu. Rebecca Dent, MD FRCP(C) 8 October 2010 Sunnybrook Odette Cancer Center Toronto, Canada. Metastatický karcinom prsu není jedno onemocnění. Dva konce spektra.

tea
Download Presentation

Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu Rebecca Dent, MD FRCP(C) 8 October 2010 Sunnybrook Odette Cancer Center Toronto, Canada

  2. Metastatický karcinom prsu není jedno onemocnění Dva konce spektra • Střední přežití od diagnózy metastatického karcinomu prsu je nejméně 2-3 roky • Nově dostupné léky mění průběh nemoci • Dlouhý, indolentní průběh • Postižení kostí a měkkých tkání • Citlivost k hormonální léčbě • Citlivost k chemoterapii • Prodloužené přežití (řada let) • Rychlá progrese nemoci • Rozsáhlé viscerální postižení • Resistence k hormonální léčbě • Resistence k chemoterapii • Úmrtí během týdnů od diagnózy ‘Akutní leukémie karcinomu prsu ‘Chronická lymfatická leukémie karcinomu prsu Se soulasem Dr. Shailendra Verma, Ottawa

  3. Triple negativní onemocnění: definice • ER–/PgR–/HER2– • ~15 % všech karcinomů prsu • Triple negativní, ale ne basální • 10–30 % může představovat ‘nádory s nízkou expresí claudinu,’ podtyp s výrazně vysokou expresí markerů kmenových buněk • Basální, ale nikoli triple negativní • 15–40 % jsouER+, PR+ or HER2+ Triple-negativní, „basal-like“ Genová analýza Stanovení exprese (IHC) Courtesy of L. Carey

  4. Výběr léčby:účinnost versus toxicita • Léčba systémové rekurence karcinomu prsu prodlužuje přežití a zvyšuje kvalitu života, nevede však k vyléčení • Je tedy třeba upřednostnit léčbu s minimální toxicitou Účinnost Toxicita

  5. Dotazy publiku

  6. Co je vašim standardem léčby časného triple-negativního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami? Dose dense AC-T EC-T FEC-D FEC100 TC CMF FEC100-CMF TAC AC-týdenní paklitaxel 12 % 14 % 13 % 5 % 8 % odpovědi 4 % publika 2 % 18 % 24 % Q

  7. Odpověď kanadských klinických onkologů?(N=30) • FEC-D = 61 % • dd AC – paklitaxel = 33 % • AC– týdenní paklitaxel = 3 % • TC = 3 % Dent and Verma 2010 Oncology Education Canada

  8. Kasuistika: anamnéza • 38-letá žena, sama si zjistila nádor, invazivní duktální karcinom • 2,5 cm • Grade 3 • negativní uzliny • ER/PR negativní, HER2 negativní • Dosud zdravá, bez rodinné anamnézy karcinomu prsu • Provedena mastektomie s dissekcí axilly, následně chemoterapie FEC-D

  9. Kasuistika: klinický průběh • 2 roky po adjuvantní chemoterapie přichází s kašlem, dušností a nádorem na hrudní stěně • Biopsie potvrdila invazivní duktální karcinom, ER/PR a HER2 negativní • Restaging prokazuje mnohočetné uzly v plicích a mediastinální lymfadenopatii • Bez metastáz v játrech a kostech

  10. Jakou léčbu byste doporučili této nemocné s metastatickým onemocněním v první linii? Taxan - monoterapii Taxan + bevacizumab Kapecitabin - monoterapie Kapecitabin + bevacizumab Režim s platinou Dublet bez platiny(např. docetaxel + kapecitabin) Jiná léčba 5 % 45 % 3 % 19 % odpovědi 15 % publika 10 % 2 % Q

  11. Co je „standardem léčby“ triple-negativného karcinomu prsu? • Neexistují specifická doporučení • Minimum literárních dat • Několik historických dat je výzvou pro provedení klinické studie u této podskupiny

  12. Střední doba od vzdáleného relapsu do úmrtí Triple negativníkarcinom prsu 9 měsíců 22 měsíců Ostatní karcinomy prsu Dent, et al. Clinical Cancer Res 2007

  13. Model metastatického rozsevu Neproduktivní suchý kašel Ale…infiltrace kostní dřeně ?

  14. Taxany v léčbě metastatického triple-negativního karcinomu prsu? Retrospektivní analýza podskupin Data z ramene taxan + placebo 1. Harris, et al. Br Cancer Res 2006; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009 3. Glaspy, et al. EBCC 2010; 4. Roche data on file

  15. Kapecitabin v léčbě metastatického triple-negativního karcinomu prsu? Retrospektivní analýza podskupin Data z ramene kapecitabin ± placebo 1. Rugo, et al. SABCS 2008 2. Glaspy, et al. EBCC 2010

  16. Má cílená léčbavýznam u triple-negativního karcinomu prsu?

  17. Angiogenní přepnutí a závilost naVEGF • Malý nádor (1–2 mm) • Avaskulární • Dormantní • Větší nádor • Vaskularizovaný • Potenciál metastazovat Angiogenní přepnutí Nadměrná exprese pro-angiogenních signálů, např. VEGF Dle Bergers, et al. Nature 2002

  18. Konsistentní benefit z léčby režimy s bevacizumabem:významné zlepšení přežití bez progrese (PFS) RIBBON-1: kohorta s taxany/antracykliny3 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Bevacizumab + taxan/ antracyklin (n=415) Placebo + taxan/antracyklin (n=207) Pravděpodobnost PFS HR=0,64*(0,52–0,80)p<0,0001 8,0 9,2 0 6 12 18 24 30 Doba (měsíce) RIBBON-1: kohorta s kapecitabinem3 AVADO2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Bevacizumab‡ + docetaxel (n=247) Placebo + docetaxel (n=241) Bevacizumab + kapecitabin (n=409) Placebo + kapecitabin (n=206) Pravděpodobnost PFS Pravděpodobnost PFS HR=0,67* (0,54–0,83)p<0,001§ HR=0,69* (0,56–0,84)p=0,0002 10,0 8,1 8,6 5,7 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 Doba (měsíce) Doba (měsíce) E2100 (nezávislé hodnocení)1 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Bevacizumab + paklitaxel (n=368) Paklitaxel (n=354) Pravděpodobnost PFS HR=0,48* (0,39–0,61)p<0,0001 11,3 5,8 0 6 12 18 24 30 36 Doba (měsíce) 1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 20103. Robert, et al. ASCO 2009 *S cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese‡15 mg/kg každé 3 týdny; §exploratorní analýza

  19. Analýza přežití bez progrese (PFS) v podskupinách PoměrVstupní rizikový faktor N rizik 95% CI Všechny nemocné 2447 0,64 (0,58-0,71) Věk (roky) <65 1917 0,62 (0,56-0,70) ≥65 530 0,70 (0,56-0,88) Triple negativní (ER-/PR-/HER2-) Ano 621 0,63 (0,52-0,76) Ne 1762 0,64 (0,57-0,73) Viscerální onemocnění Ano 1707 0,66 (0,59-0,75) Ne 740 0,60 (0,49-0,74) Počet metastatických lokalit <3 1463 0,62 (0,54-0,71) ≥3 980 0,64 (0,55-0,75) Interval bez nemoci ≤24 měsíců 924 0,65 (0,55-0,77) >24 měsíců 1519 0,63 (0,56-0,72) Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie Ano 1525 0,60 (0,53-0,68) Ne 922 0,71 (0,60-0,84) O’Shaughnessy et al. ASCO 2010

  20. Bevacizumab v léčbě triple-negativního karcinomu prsu 1. O’Shaughnessy, et al. SABCS 20092. Glaspy, et al. EBCC 2010; 3. Smith, et al. Ann Oncol 2010 *Medián PFS vs non-triple negativní podskupina

  21. Špatné výsledky u metastatického triple-negativního karcinomu prsu (N=112) “Období léčby” Úvodní léčba První vzdálený relaps 12 týdnů 9 týdnů 4 týdny Střední přežití bez nemoci Chemoterapie první linie Chemoterapie druhé linie Chemoterapie třetí linie Kassam F, Enright K, Dent et al. Clin Breast Cancer 2009

  22. Kasuistika: další vývoj • Nemocná léčena v klinické studii režimem týdenní abraxan + bevacizumab • Kašel zcela ustoupil v prvním cyklu léčby, na CT hrudníku částečná odpověď • Po 8 cyklech léčby nový nález na hrudní stěně • Vyšetření potvrdilo progresi plicních metastáz

  23. Další nové léky pro léčbu triple-negativního karcinomu prsu?

  24. Triple-negativní karcinom prsu má podobné klinické a patologické charakteristiky jako karcinom prsu související s BRCA-1 1. Perou et al. Nature. 2000; 406:747-7522. Cleator et al.Lancet Oncol 2007;8:235-443. Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10869-744. Miyoshi et al. Int J Clin Oncol 2008;13:395-400 *Dysfunkce BRCA1 při dědičné mutaci, metylaci promotéru nebo nadměrné expresi HMG nebo ID44

  25. Mechanismy reparace DNA Faktory prostředí (UV, radiace, chemické látky) Poškození DNA Normální fyziologie (Replikace DNA, ROS) Buněčná smrt Chemoterapie (alkylační látky, antimetabolity) Radioterapie Hlavní mechanismy reparace DNA Jednoduché zlomy • Reparace excizí nukleotidu • Reparace excizí baze • PARP1 Peplikační léze • Reparace excizí baze • PARP1 Dvojité zlomy • Nehomologní spojení konců • Homologní rekombinace • BRCA1/BRCA2 • Signální cesta Fanconiho anemie • Reparace prostřednictvím endonukleázy Addukty DNA/poškození bazí • Alkyltransferázy • Reparace excizí nukleotidu • Reparace excizí baze • PARP1 Helleday, et al. Nature Reviews 2008

  26. Souhrn studií fáze IIO’Shaughnessy a Tutt 2009 1. O’Shaughnessy, et al. ASCO 2009; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009; 3. Tutt, et al. ASCO 2009

  27. Gemcitabin a cisplatina u metastatického karcinomu prsu Courtesy of Dr. Sarah Taylor

  28. Kasuistika: další vývoj • Nemocná léčena cisplatinou 25 mg/m2 + gemcitabin 750 mg/m2 d1, 15 a 21 každé 4 týdny • Výborné klinické a radiologické zlepšení • Opakovaná trombocytopenie vyžadující vynechání nebo redukci dávky gemcitabinu • Podáno 5 cyklů, progrese • Jaká další anti-angiogenní léčba je dostupná?

  29. Přehled antiangiogenní léčby(laskavě poskytl Prof. D. Miles) 1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 2010; 3. Robert, et al. ASCO 2009; 4. Brufsky, et al. SABCS 2009; 5. Miller, et al. JCO 2005; 6. Bergh, et al. ASCO 2010; 7. Barrios, et al. SABCS 2009; 8. Crown, et al. ASCO 2010; 9. Gradishar, et al. SABCS 2009; 10. Baselga, et al. SABCS 2009

  30. Triple negativní karcinom prsu - souhrn • Triple negativní karcinom prsu je agresivní onemocnění mediánem přežití 9–12 měsíců • Režimy s bevacizumabem jsou účinné u všech typů karcinomu prsu, včetně triple negativního • Účinnost nových léků musí být prokázána ve studiích fáze III (inhibitory PARP) • Urgentní potřeba spolupráce při identifikace přijatelných standardů léčby triple.negativního karcinomu prsu a prediktorů účinnosti

More Related