TITAN design studie

1. Účinnost erlotinibu vs chemoterapie ve 2,linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s ohledem na stav biomarkerů ve studii fáze III, TITAN Ciuleanu T,1 Stelmakh L,2Cicenas S,3 Miliauskas S,4 Grigorescu A,5 Hillenbach C,6Johannsdottir H,7Klughammer B,8Esteban Gonzalez E9 1Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania; 2Pavlov State Medical University, St Petersburg, Russia; 3Department of Thoracic Surgery and Oncology, Institute of Oncology, Vilnius University, Vilnius, Lithuania; 4Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Kaunas, Lithuania; 5Institute of Oncology, Bucharest, Romania; 6Department of Statistics, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 7Department of Clinical Science, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 8Department of Biomarkers, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 9Hospital General de Asturias, Oviedo, Spain

2. TITAN design studie Bez progrese SATURN Max, 4 cykly chemoterapie s platin, dubletem v 1.linii léčby (n=2,590) Erlotinib 150mg/den Progrese během 1.linie (n=424) 1:1 Otevřená studie Docetaxel nebo Pemetrexed* Povinný odběr tkáně *podle rozhodnutí zkoušejícího; standardní režimy Primární cíl • Celkové přežití (OS) Sekundární cíle • OS podle stavu EGFR IHC • Přežití do progrese (PFS) u všech pacientů a podle stavu EGFR IHC • Četnost odpovědí (ORR), čas do progrese symptomů, bezpečnost, PK/PD • Analýza biomarkerů Stratifikační faktory • Stádium nemoci při zahájení chemoterapie (IIIB vs IV) • ECOG PS (0 nebo 1 vs 2) • Anamnéza kouření (současný vs bývalý vs nekuřák) • Region IHC = imunohistochemie; ORR = overall response rate; PK/PD = farmakokinetika/farmakodynamika; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = výkonnostní stav

3. Molekulární analýzy EGFR exprese proteinu Počet kopií genu EGFR KRAS a EGFR mutace Imunohistochemický (IHC) Dako pharmDx kit Fluorescentní in-situ hybridizace (FISH) Abbott/Vysis EGFR/CEP7 testy DNA extrakce, PCR a sekvenace Požadováno 5000 nádorových buněk

4. Statistická rozvaha • Primární cíl účinnosti, celkové přežití (OS), bylo analyzováno oboustranným log-rank testem • 631 úmrtí vyžadováno k detekci 25% zlepšení v mediánu OS s erlotinibem vs chemoterapií (HR=0,8) • 80% síla při oboustranné 5%-ní úrovni signifikance • Předpoklad 18 měsíců náboru, 18 měsíců sledování a 5% počtu vyloučení, vyžadováno 648 randomizovaných pacientů • Studie zastavena předčasně kvůli pomalému náboru • schváleno autoritami • Modifikovaná analýza: zařazeno 424 pacientů • Snížena síla na ~60% • Proběhlo 337 příhod u 424 pacientů

5. Vstupní charakteristiky podle podskupin biomarkerů

6. EGFRIHCa EGFRFISHb EGFRmutaced KRASmutacec 80% 48% 7% 18% 20% 52% 93% 82% Souhrn analýzy biomarkerů Poměr pozitivních a negativních vzorků Pozitivní Negativní/wild type a, IHC+ stav: ≥10% nádorových buněk s membránovým barvením b, Skóre podle Varella-Garcia et al, (J Clin Pathol 2009) c, Mutace v kodonech 12, 13 a/nebo 61 versus potvrzený wild-type d, Exon 19 delece a/nebo L858R versus potvrzený wild-type Poměr byl kalkulován podle celkového počtu vzorků s výsledky

7. TITAN primární cíl:OS erlotinib versus chemoterapie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,96 (0,78–1,19) Log-rank p=0,7299 Erlotinib (n=203) Chemoterapie (n=221) Pravděpodobnost OS 5,3 5,5 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Doba (měsíce)

8. OS podle stavu biomarkerů HR (95% CI) n 0,94 (0,72–1,21) 292 0,95 (0,55–1,62) 71 0,73 (0,48–1,11) 121 1,17 (0,80–1,72) 132 1,19 (0,12–11,49) 11 0,85 (0,59–1,22) 149 2,20 (0,96–5,06) 35 0,69 (0,49–0,99) 160 Podskupina Pozitivní Negativní Pozitivní Negativní Pozitivní Wild type Pozitivní Wild type Kategorie EGFR IHC stav EGFR FISH stav EGFR stav mutace KRAS stav mutace s 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5 6 10 HR V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie

9. OS podle stavu mutaceEGFR EGFR WT EGFR Mut+ 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Erlotinib (n=75) Chemoterapie (n=74) Erlotinib (n=7) Chemoterapie (n=4) HR=0,85 (0,59–1,22) HR=1,19 (0,12–11,49) Pravděpodobnost OS Pravděpodobnost OS 4,4 6,6 19,3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Doba (měsíce) Doba (měsíce)

10. PFS podle stavu biomarkerů HR (95% CI) n 1,26 (0,98–1,61) 292 1,02 (0,61–1,69) 71 0,93 (0,63–1,38) 121 1,46 (1,00–2,11) 132 0,71 (0,13–3,97) 11 1,25 (0,88–1,78) 149 1,90 (0,89–4,05) 35 1,00 (0,71–1,41) 160 Podskupina Pozitivní Negativní Pozitivní Negativní Pozitivní Wild type Pozitivní Wild type Kategorie EGFR IHC stav EGFR FISH stav EGFR stav mutace KRAS stav mutace 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 HR V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie

11. TITAN souhrn analýzy bezpečnosti *Včetně příhod během léčby i během sledování

12. Souhrn závažných nežádoucích příhod (bez ohledu na příčinu u >1 pacienta)

13. Závěr • TITAN byla head-to-head studií fáze III hodnotící erlotinib versus systémovou léčbu u rychle progredující, refraktorní NSCLC • OS bylo v léčebných ramenech srovnatelné • Bez nových bezpečnostních signálů, profil toxicity byl v obou ramenech podle očekávání • OS byl podobný napříč většinou podskupin podle biomarkerů a v celkové populaci • Včetně pacientů s potvrzeným EGFR wild-type • Erlotinib má ve 2-linii léčby refraktorní NSCLC srovnatelnou účinnost s chemoterapií