UBA VII – Genética Molecular

1. UBA VII – Genética Molecular Teórica 14

2. Sumário: • Capítulo XIV. Genética de populações • A teoria das frequências alélicas • A teoria das frequências alélicas • Selecção natural • Drift genético • Populações em equílibrio genético • Capítulo XV. Genética evolutiva • A emergência da teoria evolutiva • Variação em populações naturais • Evolução molecular UBA VII GM MJC

3. Genética de Populações UBA VII GM MJC

4. Genética de Populações • Estuda grupos de indivíduos e inclui • Variações alélicas entre indivíduos • Transmissão de variantes alélicas de pais para filhos durante várias gerações. • Alterações temporais na composição genética das populações devidas a forças evolutivas sistemáticas e estocásticas. • Exemplos? UBA VII GM MJC

5. A teoria da frequência alélica • Quando os membros de uma população se cruzam ao acaso, é fácil prever as frequências dos genótipos a partir das frequências dos seus alelos constituintes. UBA VII GM MJC

6. Estimativa dos alelos presentes • Número total de alelos: 2  6129 = 12,258 • Frequência do Alelo LM [(2  1787) + 3039] / 12,258 = 0.5395 • Frequência do Alelo LN [(2  1303) + 3039] / 12,258 = 0.4605 UBA VII GM MJC

7. Frequências Alélicas • LM ou p = 0.5395 • LN ou q = 0.4605 • p + q = 1 Polimorfismo > 10% na população UBA VII GM MJC

8. O princípio de Hardy-Weinberg UBA VII GM MJC

9. Lei de Hardy-Weinberg • Probabilidade de ter um homozigótico AA • p  p = p2. • Probabilidade de ter um homozigótico aa • q  q = q2. • Probabilidade de ter um heterozigótico • 2pq UBA VII GM MJC

10. Frequências genotípicas • Genótipos na população • AA, p2 • Aa, 2pq • aa, q2 • Obtenção matemática do princípio • (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 UBA VII GM MJC

11. Equilíbrio Hardy-Weinberg • Pressuposto básico do princípio de Hardy-Weinberg? • Cruzamentos são ao acaso • Não há sobrevivência diferencial nem taxas reprodutivas diferentes entre a descendência • Condições para o Equilíbrio Hardy-Weinberg UBA VII GM MJC

12. Previsão das Frequências Genotípicas • Para o grupo sanguíneo MN • p = 0.5395 • q = 0.4605 • Previsão da frequência genotípica na população LMLMp2 = (0.5395)2 = 0.2911 LMLN 2pq = 2 (0.5395) (0.4605) = 0.4968 LNLNq2 = (0.4605)2 = 0.2121 UBA VII GM MJC

13. Qual é o poder preditivo destes valores? • Número previsto de indivíduos com cada um dos genótipos LMLM 0.2911  6129 = 1784.2 LMLN 0.4968  6129 = 3044.8 LNLN 0.2121  6129 = 1300.0 • Comparação com os dados de uma população real O valor crítico para 1 Grau de Liberdade é 3.841 UBA VII GM MJC

14. Previsão das frequências alélicas a partir dos genótipos • Nos EUA incidência de PKU 0.0001 • Patologia autossómica recessiva • O que representa a incidência? • Calcule a frequência genotípica na população. UBA VII GM MJC

15. Princípio de Hardy-Weinberg para genes ligados ao X • Frequências alélicas estimadas pelo genótipo dos machos. • As frequências genotípicas em fêmeas são obtidas aplicando o príncipio a estas frequências alélicas. • Esta aplicação só é válida porque assume-se que a frequência alélica é igual em machos e fêmeas UBA VII GM MJC

16. Exemplo: Daltonismo SexoGenótipoFrequênciaFenótipo Machos Cp = 0.88 Normal cq = 0.12 Daltónico Fêmeas CCp2 = 0.77 Normal Cc 2pq = 0.21 Normal ccq2 = 0.02 Daltónica UBA VII GM MJC

17. Genes com alelos Multíplos • Expansão da expressão trinomial, etc. • (p + q + r)2 = p2 + q2 + r2 + 2pq + 2qr + 2pr • IA, IB, e i são p, q, e r, respectivamente. UBA VII GM MJC

18. Tipo GenótipoFrequência A IAIAp2 IAi 2pr B IBIBq2 IBi 2qr AB IAIB 2pq O ii r2 UBA VII GM MJC

19. Excepções ao Princípio de Hardy-Weinberg • Cruzamentos não aleatórios • Sobrevivência desigual • Subdivisão da população • Migração UBA VII GM MJC

20. Cruzamentos não aleatórios • Acasalamentos não aleatórios devidos a: • Cruzamentos consanguíneos • Acasalamento preferencial UBA VII GM MJC

21. Sobrevivência distinta • 200 adultos : GenótipoObservadosEsperados A1A1 26 46.1 A1A2 140 99.8 A2A2 34 54.1 O que se deduz da tabela? Qual é o genótipo com maior sobrevivência? UBA VII GM MJC

22. Subdivisão da população • Populações panmíticas: • Todos os membros da população têm a mesma probabilidade de acasalar com qualquer outro membro da população. • MAS Podem haver barreiras geográficas ou ecológicas. UBA VII GM MJC

23. Migração Fazer a média dos genótipos não tem o mesmo resultado que aplicar o Principio de Hardy-Weinberg. UBA VII GM MJC

24. Frequências alélicas e aconselhamento genéticoExemplo: Tay-Sachs ts no grupo étnico de II-1 é 0,017 porque: 2Ts ts = 2 x 0,983 x 0,017 = 1/30 UBA VII GM MJC

25. O equilíbrio de Hardy-Weinberg é alterado com • Selecção Natural • Drift genético Estas “forças” podem variar e influenciam de f UBA VII GM MJC

26. Selecção Natural As frequências alélicas mudam sistematicamente nas populações por diferenças entre reprodução e sobrevivência.

27. Selecção Natural • Selecção por sobrevivência e reprodução em competição. • Selecção natural é o mecanismo que altera as características físicas e comportamentais de uma espécie. UBA VII GM MJC

28. Fitness • Fitness (w) = capacidade de sobreviver e reproduzir-se • Cada membro da população tem o seu valor individual: 0 se morre ou não se reproduz, 1 se sobrevive e produz 1 descendente, 2 se sobrevive e produz 2 descendentes, etc. • A média da fitness na população é calculada com a média da fitness de cada um dos indivíduos. UBA VII GM MJC

29. Fitness Médio e Tamanho da População UBA VII GM MJC

30. Fitness Relativo • Exemplo: numa espécie de insecto w é determinado por um único gene com 2 alelos, A e a. • Alelo A torna o insecto escuro e é dominante em a. • Nas florestas um insecto negro (AA and Aa) sobrevive melhor mas em campo aberto os insectos claros (aa) sobrevivem melhor. UBA VII GM MJC

31. Em cada ambiente a fitness dos genótipos superiores é definida por 1. A fitness dos genótipos inferiores é expressa como um desvio de 1. • O desvio da fitness é o coeficiente de selecção s • Mede a intensidade da seleção natural UBA VII GM MJC

32. Genótipo: AAAaaa Fenótipo: dark dark light Fitness relativo na floresta: 1 1 1 – s1 Fitness relativo No campo: 1 – s2 1 – s2 1 UBA VII GM MJC

33. Seleção Natural na Floresta UBA VII GM MJC

34. Seleção Natural no campo UBA VII GM MJC

35. Tipos de Seleção Natural • Selecçãodireccional favorece valores perto dos extremos da distribuição. • Selecção disruptiva favorece valores extremos. • Selecção estabilizadora favorece valores intermédios. UBA VII GM MJC

36. UBA VII GM MJC

37. Drift Genético As frequências alélicas variam imprevisivelmente em populações devido a incertezas dos processos reprodutivos.

38. Alterações aleatórias nas frequências alélicas UBA VII GM MJC

39. Drift Genético • Para cada par de progenitores há probalidade que os mecanismos mendelianos de hereditariedade levem a alterações nas frequências alélicas. • Quando estas alterações ao acaso se somam para todos os pares de progenitores, podem determinar alterações alélicas mesmo sem a acção de forças de selecção natural. UBA VII GM MJC

40. Factores Contribuintes para o Drift Genético • Os alelos são incorporados nos gâmetas ao acaso. • Há uma variação no número de descendentes produzidos por um progenitor. UBA VII GM MJC

41. Heterozigotia • N= tamanho da população • t=número de gerações UBA VII GM MJC

42. Os efeitos do tamanho da população UBA VII GM MJC

43. Cancro uma patologia genética Mutações em genes que controlam a divisão e crescimento celular são responsáveis pelo cancro

44. Cancro • Aparecimento de tumores • Malignos • Benignos • Metástases UBA VII GM MJC

45. Prevalência e Sobrevivência UBA VII GM MJC

46. Estudos em cancro • Remover células tumorais e cultivá-las in vitro. • Cultivar células normais e induzir mutações.  Como? UBA VII GM MJC

47. Características de células cancerosas • Crescimento não regulado • Formação de massas celulares em cultura em vez de uma monocamada. • Síntese de proteínas de superfície anormais. • Aneuploidia UBA VII GM MJC

48. Checkpoints do ciclo celular • Existem na transição entre as várias fases do ciclo celular (G1, S, G2, e M). • Durante estes “checkpoints” há mecanismos que param o ciclo celular até que alguns porcessos celulares sejam completados. • Existência de erros na replicação  reparação do DNA. UBA VII GM MJC

49. Ciclinas e CDKs • Proteínas envolvidas nos checkpoint: • Ciclinas • Cinases dependentes de ciclina (CDKs); • Ciclo celular depende de formação e degradação alternadas de complexos de ciclina/CDK. UBA VII GM MJC

50. Alterações tumorais do checkpoints • Mutações em genes que codificam: • Ciclinas • CDKs • Proteínas que respondem aos complexos ciclina/CDK • Genes que regulam a abundância dos complexos. Exemplos? UBA VII GM MJC