Materiale didattico lezioni di Farmacologia per il corso di Medicina & Chirurgia

1. Materiale didattico lezioni di Farmacologia per il corso di Medicina & Chirurgia Anno accademico 2013-14

2. Farmaci per iltrattamentodella ArtriteReumatoide

3. Smolen & Steiner, Nat Rev Drug Disc, 2:473, 2003

4. Stimolo esogeno o endogeno Anti-TNFa Anti IL-1 Anti IL-6

5. Fisiopatologia dell’artrite reumatoide e siti d’azione dei farmaci antiartritici L’articolazione sinoviale colpita è caratterizzata da sinovie infiammate e tumefatte con un aumentata presenza di fibroblasti, osteoclasti, cellule del plasma, mastociti, linfociti B e angiogenesi. Il liquido sinoviale contiene un numero aumentato di leucociti neutrofili polimorfonucleati. La cartilagine e il tessuto osseo adiacente sono erosi. La cascata di eventi infiammatori auto-amplificanti coinvolge molti fattori, incluso una “upregulation” (sovraregolazione) della super-famiglia dei fattori di trascrizione nucleare kappa B (NFkB) che non solo può indurre la trascrizione genica di molti fattori infiammatori, proliferativi e rimodellanti, ma che rappresenta anche un bersaglio della loro azione. Molti dei farmaci indicati agiscono a più livelli. APCs, cellule presentanti l’antigene; IFN, interferone; IL, interleuchina; TLR, recettore Toll-like; TNFa, fattore di necrosi tumorale alpha.

6. Farmaci per iltrattamento dell' ARTRITE REUMATOIDE • FANS: COX-1/COX-2 inibitori • Derivatidell'acidopropionico • Ibuprofen, Flurbiprofen • Fenoprofen, Ketoprofen • Inibitoriselettivi COX-2 • Celecoxib, Etoricoxib • SteroidiAntiifiammatori • Agentiantiproliferativi, antimetaboliti e citotossici • Metotrexato • Ciclosporina • Azatioprina • Ciclofosfamide • Farmaci “biologici” • Anti-TNF, anti IL-1, anti IL-6 • Penicillamina, salid’oro, Idroclorochina Farmaciantinfiammatori (FANS e steroidi) Controllo del dolore e dell’infiammazionearticolare Farmaci modificanti la malattia (DMARDs)

7. Metotressato

8. Meccanismo d’azione del metotressato • Inibisce il metabolismo dei cofattori folinici (diidrofolato reduttasi), riducendo la “denovo” sintesi di basi puriniche e la proliferazione dei linfociti T e B (ciclo cellulare specifico). Ridotta sintesi di molte citochine pro-infiammatorie. • Usato da almeno 20 anni nel trattamento della AR e di altre patologie reumatiche e di alcune neoplasie. Uno dei farmaci DMARDs più efficaci nel trattamento della AR. • Tossicità a livello del midollo osseo, leucopenia ed anemia, inferiore ad altri DMARDs; miglior tollerabilità.

9. Farmacinetica del metotressato • Assorbimento gastrointestinale • Legame alle proteine plasmatiche (~50%) • Escrezione per via urinaria immodificato (~90%). Dosi ridotte in pazienti con ridotta funzionalità renale. Interazioni con altri farmaci acidi.

10. Ciclofosfamide

11. Meccanismo d’azione della ciclofosfamide • La ciclofosfamide è un farmaco antineoplastico in grado di alchilare il DNA (non ciclo cellulare specifico), più attivo su cellule proliferanti e quindi sui cloni di linfociti (T e B) più proliferanti. Inibisce anche la produzione di anticorpi. • Usata (spesso in associazione con corticosteroidi) nel trattamento della poliartrite nodosa, nelle glomerulonefriti, nel lupus eritematoso sistemico. • Tossicità a livello del midollo osseo, leucopenia, trombocitobenia, alopecia.

12. Leflunomide

13. LeflunomideMeccanismo d’azione e usi terapeutici • Derivato isossazolico: inibisce l’enzima diidroorotato deidrogenasi, enzima mitocondriale strategico nella sintesi “de novo” di uridina monofosfato (UMP). I linfociti attivati richiedono una quantità otto volte maggiore di pirimidine per la proliferazione. Un apporto inadeguato di UMP aumenta l’espressione della molecola soppressore tumorale p53 che trasloca nel nucleo e arresta il ciclo cellulare nella fase G1. Ciò diminuisce l’espansione dei linfociti autoimmuni T e B attivati e determina quindi la soppressione della produzione di immunoglobuline e dei processi immuni cellulo-mediati. Le altre cellule in divisione posso ottenere adeguate quantità di pirimidine da vie metaboliche alternative che recuperano i ribonucleotidi esistenti e non sono inibite da leflunomide. • Altri potenziali meccanismi di immunomodulazione per leflunomide: l’inibizione delle tirosinchinasi e ridotta produzione di fattori di trascrizione per citochine infiammatorie (meno importanti).

14. Farmacocinetica ed effetti collaterali • Leflunomide: profarmaco, ben assorbito a livello intestinale e convertito non enzimaticamente nel metabolita attivo nella mucosa intestinale e nel plasma. • Emivita metabolita: 15 giorni; escrezione renale e biliare; il metabolismo entero-epatico contribuisce alla sua lunga emivita. (Non superiore a metotressato) Effetti collaterali • Disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea, aumento della pressione arteriosa, cefalea, vertigini, letargia, leucopenia, rash cutanei, alopecia, alterazioni reversibili della funzionalità epatica • Teratogeno: nella donna evitare il concepimento per i 2 anni successivi all’interruzione del farmaco e nell’uomo per 3 mesi

15. Meccanismo d’azione degli anti-TNFa • L’infliximab è un Ab chimerico monoclonale contenente una regione umana ed una murina variabile che lega il TNFa Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite reumatoide e del morbo di Crohn. Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, febbre, orticaria, ipotensione, immunodepressione con aumento rischio di infezioni alle vie aeree, incluso TBC e del tratto genito-urinario (sepsi), aumento del rischio di infezione da herpes zoster, sepsi. • L’adalimumab è un Ab umano monoclonale che lega il TNFa, meno immunogenico

16. Meccanismo d’azione degli anti-TNFa L’etanercet è un frammento del recettore del TNF-a (recettore solubile); usato nel trattamento dell’artrite reumatoide. Blocca l’azione del TNFa e b. Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione (~35%), cefalea (~20%) e immuno-soppressione con un aumento delle infezione alle vie aeree superiori, sindromi influenzali, aumento del rischio di infezione (e riacutizzazione) della TBC.

17. Meccanismo d’azione degli anti-IL-1 Anakinraè un farmaco ricombinante umano che mima l’antagonista per il recettore IL-1. Blocca il recettore IL-1. Somministrazione giornaliera (100 mg s.c.). Non utilizzato in pazienti con gravi problemi renali. Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite reumatoide, uso approvato anche nei bambini. Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, immunodepressione con aumento del rischio malattie infettive.

18. Meccanismo d’azione degli IL-6 Ab • Il tocilizumab è un Ab monoclonale ricombinante umanizzato anti IL-6, utilizzato in associazione al MTX per trattare adulti con AR attiva da moderata a grave. Rallenta il danno alla cartilagine e all’osso delle articolazioni causato dalla malattia e migliora la capacità di svolgere le normali attività quotidiane. • Somministrato solo per e.v. alla dose di 4-8 mg/kg di peso corporeo ogni 4 settimane.

19. Effetti collaterali • Il prodotto non deve essere dato a pazienti con infezione attiva o sospetta (test tubercolosi) • Il prodotto può diminuire i segni e i sintomi di infezione acuta, ritardandone la diagnosi • Reazioni all’infusione gravi e loro gestione • Reazioni di ipersensibilità gravi e loro gestione • Rischio di perforazioni gastrointestinali, specialmente in pazienti con storia di diverticolite o ulcere intestinali • Riducendo l’attività di IL-6 (che regola negativamente l’espressione dei CYP450) può aumentare il metabolismo di molti farmaci (es. simvastatina, atorvastatina, omeprazolo, contraccettivi orali)

20. Update on biologic therapy in autoimmune diseases

22. SUMMARY OF THE STATUS OF TREATMENT FOR RA IN 20 • Disability and mortalitystilloccurwith RA • No drugusedasmonotherapyhasyetbeenshowntobebetterthanmethotrexate • Thereisearlieruseof DMARD treatment • Early DMARD useisassociatedwithbetteroutcome • Corticosteroids continue tobeusedas bridge therapy • Combinationtherapyiseffective and shouldbeconsideredasinduction treatment • Treatment withanti-TNF and antagonist IL-1 is a significantadvance • Diseaseactivityremainsdespiteouradvances • Clinicalstudies are more difficultnowbecauseofour success; placebo controlledstudiesneedtobere-examined and newdesigns are neededtofurtherdrugdevelopment Smolen & Steiner, Nat Rev Drug Disc, 2:473, 2003