Adrenérgicos

6. Adrenérgicos Ph.D. Randolph Alonso

7. OBJETIVOS DOCENTES • - Recordar la fisiología del sistema nervioso autónomo. • - Lenguaje electroquímico de las neuronas, para comunicarse entre sí y con las células que inervan. • - Conocer las distintas etapas del proceso de neurotransmisión. • - Valorar la importancia de las etapas del proceso de neurotransmisión adrenérgica (catecolaminérgica), síntesis, almacenamiento, liberación, recaptación, inactivación y acciones a nivel de receptores de las catecolaminas.

8. OBJETIVOS DOCENTES • SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS • TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS LOS RECEPTORES α se subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en α1A,α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete segmentos trasmembrana, acoplados a proteínas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y β3. Pertenecen también a la superfamilia de los receptores con siete segmentos transmembrana acoplados a proteínas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio L.

9. OBJETIVOS DOCENTES • FÁRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA • A nivel central, por acción sedante (reserpina) o bien por estímulo de un receptor alfaadrenérgico (alfa-metil-dopa, clonidina). • Bloqueando la transmisión ganglionar (hexametonio, trimetafán, clorisondamina). • Inhibiendo la biosíntesis de noradrenalina (alfa-metil-para-tirosina). • Provocando la depleción de los depósitos endógenos de noradrenalina y • adrenalina (reserpina). • Bloqueando la liberación de noradrenalina (guanetidina). • Bloqueando los receptores adrenérgicos, evitando así la acción de la noradrenalina liberada (bloqueantes alfa: fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes beta:propranolol). • Estimulando los receptores α2 presinápticos e inhibiendo así la liberación de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinápticos α1 (fenilefrina, metoxamina) o β (isoproterenol, salbutamol). • Inhibidores de la MAO, enzima responsable de la inactivación metabólica de noradrenalina (pargilina, iproniazida). • Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).

10. Introducción En el siglo XX Hormona Adrenalina (Epinefrina) Adrenalina → Neurotransmisor SN Simpático 1940 → se identificó a la Norepinefrina en el SN Simpático

11. Introducción Norepinefrina y Epinefrina → Catecolaminas Norepinefrina R = H Epinefrina R = CH3

13. Introducción • La ACh es el neurotransmisor entre la fibra pre ganglionar • La fibra post ganglionar libera Norepinefrina → que actúa • uniéndose al receptor.

14. Adrenérgicos • ↑ rata y fuerza de la contracción cardiovascular • SN Simpático ↑ presión Cardiovascular, dilatación de la pupilas , dilatación de los bronquios • ↑ glucosa en la sangre

15. Adrenérgicos • Recantación y metabolismo de la Norepinefrinaseguido de liberación.

16. Neuro-transmisión

17. Regulación pre-sináptica

18. Dianas

19. Recantación y metabolismo de la Norepinefrina

20. Biosíntesis

21. Receptores Adrenérgicos • Se clasifican en α1 (postsinápticos en el sistema simpático), α2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), β1 (en el corazón) y β2 (en otras estructuras inervadas por el simpático).

23. TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS • LOS RECEPTORES α (en número de 6) se subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en α1A, α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios trasmembrana, acoplados a proteínas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados por voltaje. • - LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y β3. Pertenecen también a la superfamilia de los receptores con siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio.

24. Receptor Adrenérgico • Norepinefrina (NEP) actúa sobre los receptores  y , • Estos receptores  y , están acoplados a la PG-GTP • cadena polipeptídica tiene 7 dominios transmembrana TMD-1 –TMD-7 • Loop TMD-5 y TMD-6 están asociados a la proteína G

25. Subtipos de receptores adrenérgicos

26. Receptor Adrenérgico • Epinefrina unida la receptor 2 adrenérgico

27. Receptor Adrenérgico

28. Mecanismo efector del receptor adrenérgico • Son proteínas que son capaces de trasladar el cambio de conformación que causa la activación de eventos químicos en la célula. • Todos los receptores  adrenérgico están acoplados a PG y activan a la Adenilato ciclasa y AMPc → fosforilación de proteínas

29. Receptores -adrenérgicos • 1 receptor → PGi inhibe la adenilatociclasa • activa DAG → PKc • Activa fosfolipasa C la catálisis de PIP2  IP3  ↑Ca  contracción músculo liso

30. Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR)

31. SAR

32. noradrenalina es rápidamente metabolizada

34. SAR

35. SAR

40. Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR) • Amina alifática 1ria y 2ria cadena con 2 átomos de carbono • R1= H, CH3 afinidad por  =  receptor • R1= CH(CH3)2  afinidad por  receptor  afinidad por  receptor • R1= (CH2)3CH3 Butil bloqueante 1 receptor • R1= t-Butil  receptor selectivo • R1= isopropil 1 y 2 receptor no selectivo

41. Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR) • R2= metabolismo mas lento por parte de la MAO • R2= etil-  afinidad  receptor  afinidad  receptor • R2= 1R, 2S-CH3 afinidad 2 receptor 1 receptor -metildopa antihipertensivo

42. Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR) • R3= Monocatecol MAO resistente • OH 3’-5’ 2 receptor selectivo • OMe 2’-5’ -agonista, -bloqueante

43. Clasificación según su actividad • Agonista Adrenérgico • Antagonista Adrenérgico

44. Agonistas selectivos a1 • h la resistencia vascular periférica y h PA • Fenilefrina • Descongestionante nasal y midriático. • 48 especialidades • Metoxamina. • IV, IM. 1 especialidad • Tratamiento Hipotensión y en algunas taquicardias supraventriculares • Mefentermina, Metaraminol, Midodrina

45. Agonistas selectivos a1 Estimula el músculo liso vascular, mantenimiento de la presión arterial

46. Agonista Adrenérgico • -Adrenérgico • 1-Agonista-Adrenérgico-selectivo arilimidazoles vasoconstrictor oximetazolina y nafaxolina

47. Otros agonistas adrenérgicos a • Congestión nasal alivio sintomático (agonistas ay b). • Efedrina (30 espec.) • Fenilefrina (48 espec.) • Pseudoefedrina (50 espec.) • Nafazolina (24 espec) • Oximetazolina (32 espec.) • Xilometazolina (8 espec.) • Tramazolina (1 espec.) / Pemolina (1 espec.)

48. Agonistas selectivos a1

49. Agonistas selectivos a1

50. Agonistas selectivos a2 • CLONIDINA. (Catapresan), • Efecto agonista a2 (receptor Imidazolina) en centros de control • CV en el SNC, que suprime la activación simpática del tronco del • encéfalo. • Vía oral: biodisp100%; T1/2 12h (6-24 h) • Tratamiento del Glaucoma en colirio • i Formación humor acuoso (efecto vasoconstrictor) • Otros usos: tratamiento de dependencia • Narcóticos, alcohol, tabaco,… • Boca seca y sedación, disfunción sexual. S. Abstinencia Otros:Guanfazina (Estulic), Tizanidina (relajante muscular), Brimonidina (glaucoma)