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Sangrado uterino anormal en el climaterio. Implicancias del TRH.

2. Sangrado uterino anormal.. Definicin: Cualquier variacin del patrn de sangrado cclico normal de la mujer. Ciclo Normal* : Cada 28 das ( 7 das). Duracin 4 das ( 2 das). Cantidad > 30 mL a < 80 mL. *Exige una adecuada interaccin del ejeHipotlamo- Hipfisis- Ovario- Endometrio..

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Sangrado uterino anormal en el climaterio. Implicancias del TRH.

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    1. 1 Sangrado uterino anormal en el climaterio. Implicancias del TRH. Prof. Asoc. Dr. Arnaldo Porcile J. Dr. Sócrates Aedo M. Post Grado del Depto. Ginecología y Obstetricia. Facultad de Medicina. Campus Oriente. Universidad de Chile.

    2. 2 Sangrado uterino anormal. Definición: Cualquier variación del patrón de sangrado cíclico normal de la mujer. Ciclo Normal* : Cada 28 días (± 7 días). Duración 4 días (± 2 días). Cantidad > 30 mL a < 80 mL. *Exige una adecuada interacción del eje Hipotálamo- Hipófisis- Ovario- Endometrio.

    3. 3 Sangrado uterino anormal. 1.- Enfermedades del tracto reproductivo. 2.- Causas iatrogénicas. 3.- Causas sistémicas. 4.- Metrorragias disfuncionales.

    4. 4 SANGRADO UTERINO ANORMAL. 1.- Enfermedades del tracto reproductivo: - Obstétricas: Aborto. Embarazo ectópico. Enfermedad del trofoblasto. Restos placentarios. -Tumores malignos: Endometrial, cervical, vaginal, vulvar, trompas, ováricos (granulosa o teca). - Prolif. benignas: Pólipos cervicales o endometriales, miomas submucosos, adenomiosis, endometriosis. - Infecciones: Endometritis, salpingitis, vaginitis severas, cervicitis. - Traumatismos: Traumas vulvo-vaginales, cuerpos extraños intra-uterinos o vaginales.

    5. 5 Sangrado uterino anormal. 2.- Causas iatrogénicas: - Esteroides sexuales. - Sedantes con acción hipotalámica. - Digitalis. - Fenitoína. - Anticoagulantes. - Anticonceptivos intra-uterinos.

    6. 6 Sangrado uterino anormal. 3.- Causas sistémicas: - Transtornos de mecanismos coagulación. Púrpura trombocitopénico idiopático. Leucemias. Enf. de Von Willebrand. - Hepatopatías. Ej, cirrosis: Se reduce la producción de fibrinógeno, plasminógeno, factores vitamina K dependientes, antitrombinas y capacidad de metabolizar estrógenos. - Nefropatías. Interfieren excreción normal de estrógenos y progesterona. Se altera función y número de plaquetas. - Enf. Tiroídeas. Hipotiroidismo (hiperprolactinemia, ciclos anovulatorios) e hipertiroidismo.

    7. 7 Sangrado uterino anormal. 4.- Metrorragias disfuncionales: De la pubertad. Descamación endometrial irregular. Proliferaciones endometriales no invasoras: Hiperplasias endometriales. Del climaterio. Atrofia endometrial. Descamación endometrial irregular. Proliferaciones endometriales no invasoras: Hiperplasias endometriales.

    8. 8 Sangrado uterino anormal. Epidemiología de las metrorragias disfuncionales : Es de las edades extremas : Mecanismos reguladores fisiológicamente alterados. Ciclos anovulatorios frecuentes. 20 - 25 % de consultas ginecológicas. 25 % de intervenciones ginecológicas. Se presenta en: 25 % de las adolescentes. 50 % de mujeres con > 40 años.

    9. 9 Sangrado uterino anormal. Orientación del pensamiento clínico. En adolescencia: Coagulopatía (mientras no se demuestre lo contrario). En edad reproductiva: Complicación de embarazo (salvo que se demuestre otra causa). En climaterio: Proceso maligno (mientras no se pruebe otra causal).

    10. 10 Clasificación 1975 (*) Clasificación 1985 (**) (**) Hiperplasia glandular quística. Hiperplasia endometrial: a) Simple. Hiperplasia adenomatosa. b) Compleja. Hiperplasia atípica. Hiperplasia atípica: a) Simple. b) Compleja. (*) Poulsen H E, Taylor C W. Geneva: World Health Organization, 1975. (**) Kurman R.J. y Cols.: Cancer 56: 403, 1985. \ (**) Scully R E, Bonfiglio T A, Kurman R J, Silverberg S G, Wilkinson E J. Berlin; Spriger-Verlag. 1994. Clasificación de las hiperplasias endometriales.

    11. 11 Hiperplasia Endometrial. Etiopatogenia y mecanismos moleculares.- Proto-oncogen bcl-2: - Regulado por estrógenos. - Su expresión inhibe la apoptosis (muerte celular programada). - Estaría involucrado en la transformación del endometrio normal a hiperplasia endometrial. - Pero no estaría involucrado en las etapas tardías del paso de hiperplasia simple a carcinoma endometrial. Niemann TH et al. Gynecol Oncol 1996; 63(3):318-322. Henderson GS et al. Mod Pathol 1996; 9(4):430-438.

    12. 12 Hiperplasia Endometrial. Etiopatogenia y mecanismos moleculares.- - En endometrio normal y en hiperplasia endometrial: No hay aumento de actividad aromatasa endometrial. - En carcinoma endometrial: Está aumentada fuertemente la actividad aromatasa del endometrio. Watanabe y Cols. Am J Pathol 1995; 146(2): 491-500.

    13. 13 Hiperplasia Endometrial. Etiopatogenia y mecanismos moleculares.- Las hiperplasias endometriales, después del tratamiento con MPA, presentan en su componente epitelial una anormalidad en los mecanismos de down-regulation de los receptores esteroidales sexuales (comparando con endometrio normal): - Las hiperplasias tienen deterioro del down-regulation de los receptores de estrógeno. - Las hiperplasias atípicas tienen deterioro del down-regulation de los receptores de estrógeno y de progesterona. Mazuzawa H et al. Cancer 1994;74(8):2321-2328.

    14. 14 Hiperplasia Endometrial. Etiopatogenia y mecanismos moleculares.- En endometrios con lesiones premalignas y malignas (mediante técnicas de electroforesis) se ha planteado que el papiloma virus humano, especialmente HPV-16, jugaría un rol importante en los adenocarcinomas endometriales. Fujita M et al. Hum Pathol 1995;26(6):650-658.

    15. 15 Hiperplasia Endometrial. Etiopatogenia y mecanismos moleculares.- Se ha visto que a medida que aumenta la atipía en la lesión endometrial disminuye la cantidad de mastocitos y macrófagos, dependiendo de los niveles hormonales presentes (en relación universalmente proporcional). D'Souza OA, et al. Indian J Pathol Microbiol 1994,37(4):367-373.

    16. 16 Hiperplasia Endometrial. Etiopatogenia y mecanismos moleculares: Aumento significativo del factor de crecimiento de transformación beta (TGF-ß) y de sus isoformas en el epitelio endometrial de las hiperplasias endometriales complejas (es una evidencia de acción paracrina y autocrina). Gold LI et al. Increased expression of transforming grouth factor beta isoforms and basic fibroblast growth in complex hiperplasia and adenocarcinoma of endometrium: evidence for paracrine and autocrine action. Cancer Res. 1994, 54(9): 23347- 23358.

    17. 17 Hiperplasia Endometrial. Mecanismos de metrorragia: En la hiperplasia endometrial sin atipias se ha demostrado un bajo número de comunicaciones intercelulares entre epitelio y estroma, a diferencia del endometrio normal. Horbelt DV et al. Estromal-epithelial communications hyperplastic human endometrium. AM J Obstet Gynecol. 1994; 170(4): 1061- 1070.

    18. 18 Hiperplasia Endometrial. Mecanismos de metrorragia: - Un incremento del factor de crecimiento angiogénico se ha demostrado en la hiperplasia endometrial. - Consecuentemente, a mayor alteración y atipía endometrial el número de vasos en el estroma va aumentando. - Además, la microvasculatura en la hiperplasia endometrial pierde la cohesión del complejo célula a célula. Morgan Kg et al. Angiogenesis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. J Pathol. 1996; 179(3): 317- 320. Horbelt DV et al. Ultraestructure of the microvasculature in human endometrial hyperplasia. AM J Obstet Gynecol. 1996; 174(1): 174- 183).

    19. 19 Hiperplasia Endometrial. Mecanismos de metrorragia: = Se ha planteado que la angiotensina II puede tener un rol en la menstruación disfuncional. - En endometrios con hiperplasia (a diferencia del endometrio normal), con técnica de inmuno-reactividad, se demostró disminución de los niveles de distribución celular de angiotensina II y sus receptores (AT1 y AT2). Li XF et al. Expresion of angiotensin II and its receptors subtypes in endometrial hyperplasia: a posible role in dysfunctional menstruation. Lab invest. 1996, 75(2): 137- 145.

    20. 20 Sangrado uterino anormal y perimenopausia HIstología obtenida por D & C en 457 pacientes. - Atrofia endometrial 50 % - Muestra insuficiente 14 % - Hiperplasia endometrial 10 % - Pólipos 0.8 % - Adenocarcinoma 0.8 % Gredmarck; Br J Obst Gyn, Feb 1995.

    21. 21 Biopsias de endometrio (usando pipelle) en climatéricas perimenopáusicas sin TRH. Endometrio basal. Tipo histológico: N % Insuficiente 24 42,1 Proliferativo 13 22,8 Secretor 8 14 Mixto 4 7 Hiperpl. simple 3 5,3 Hiperpl. Quística 0 0 Hiperpl. adenom. 5 8,8 Hiperpl. atípica 0 0 No logra muestr 0 0 Tot al de biopsias 57 100,0 % (Adaptado de Porcile et al. Maturitas, 1994; 18: 93-103).

    22. 22 Hiperplasia endometrial. Métodos diagnósticos. Endopap: Citología en muestras de cepillado endometrial. Meisels A. Endometrial hyperplasia and neoplasia, cytologic screening with endopap endometrial sampler. J Reprod Med. 1983; 28(5): 309- 313. Marcadores de regiones organizadoras del nucléolo: Muestran diversos grados de hiperplasia, ya que sirven como marcadores de proliferación. Brustmann H. Nucleolar organizer regions as markers of endometrial proliferation, a study of normal, hyperplastic, and neoplastic tissue. Human Pathol. 1995; 26(6): 6647.

    23. 23 Hiperplasia Endometrial. Métodos diagnósticos. Análisis morfométrico computarizado: Es útil para predecir aquellas pacientes en que la hiperplasia coexiste con carcinoma. Valor predictivo positivo 83%. Valor predictivo negativo 100%. Sensibilidad 100%. Especificidad 88,5%. Dunton CJ et al. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174(5): 1518- 1521.

    24. 24 Hiperplasia Endometrial. Métodos diagnósticos. Ecografía (I): Está bien establecida la utilidad de ecografía transvaginal en la búsqueda de hiperplasia endometrial, carcinoma, y en evaluación de la invasión miometrial. Sin embargo, revisiones críticas recientes demandan cautela porque, en ocasiones, los informes ecográficos sugerentes de hiperplasia endometrial, las respectivas biopsias histeroscópicas han determinado que eran endometrio atrófico. Series de estudios histológicos y la experiencia histeroscópica han demostrado que un porcentaje significativo de las hiperplasias endometriales se desarrollan en islotes microscópicos, difíciles de pesquizar por ecografía.

    25. 25 Hiperplasia endometrial. Métodos diagnósticos. Ecografía (II): - Podría ser que falte aún aclarar exactamente qué se observa a la ecografía en aquellos casos que orientan erróneamente a endometrios engrosados. - Estudios con RNM del útero demuestran una zona del músculo liso adjunto al endometrio que tiene un aspecto diferente. Corresponde a una zona con actividad contráctil que sería dependiente del metabolismo endometrial. Lenner et al. Obstet and Gynecol Surv. 1996; 51(12): 718- 725.

    26. 26 Hiperplasia Endometrial. Métodos diagnósticos. Histeroscopía: Valor predictivo positivo 63% Valor predictivo negativo 99% Sensibilidad 98% Especificidad 95% Es un método ideal para el diagnóstico, debido a alta precisión y mínimo trauma. Loverro et al. Maturitas. 1996, 25(3): 187-191.

    27. 27 Hiperplasia Endometrial. Comparación del seguimiento de pacientes con hiperplasia simple compleja e hiperplasia atípica simple y compleja. (170 casos). Kurman RJ. et al. Cancer. 1985, 56: 403.

    28. 28 Hiperplasia Endometrial. Características asociadas con incidencia del cáncer endometrial. (PEPI). 596 post-menopáusicas sanas, entre 45 y 64 años, tratadas con THR.

    29. 29 Hiperplasia Endometrial. Tratamientos. GNRH análogos: Con agonistas GnRH habría disminución en la actividad proliferativa de las células endometriales (demostrado con estudios histológicos, morfométricos y citometría de DNA). Este efecto dura un largo tiempo después de dejar de usar el tratamiento. Agorastos et al. Tratamiento de hiperplasia endometrial con agonista GnRH. Gynecol Oncol. 1995; 65: 102- 114. Esta metódica podría tener utilidad en la perimenopausa, especialmente como preparación previa a una ablación endometrial.

    30. 30 Hiperplasia Endometrial. Tratamientos: Progestinas cada 3 meses: El régimen de TRH con progestinas cada tres meses previene el desarrollo de hiperplasia endometrial, pero no es capaz de restaurar el endometrio hiperplásico a una normalidad endometrial persistente en el tiempo. Hirvonen E et al. Can progestin be limited to every third month only in postmenopausal women taking estrogen? Maturitas. 1995; 21: 39- 44.

    31. 31 Hiperplasia Endometrial. Tratamientos. Administración vaginal de progesterona natural micronizada: Buena alternativa para pacientes con patologías metabólicas, mínimos efectos adversos, reduce la cantidad, duración y frecuencia del sangrado menstrual. Protege de hiperplasia endometrial. Affinito P. et al. Endometrial hyperplasia: Efficacy of a new treatment with a vaginal cream containing natural micronized progesterone. Maturitas. 1994; 20: 191- 198.

    32. 32 Hiperplasia Endometrial. Tratamientos: Danazol: no tendría efecto sobre hiperplasia endometrial, pero aún faltan más estudios. Mariani. Postmenopausal endometrial hyperplasia: role of Danazol therapy. Int J Gynecol Osbt. 1994; 44: 155- 159. Sin embargo, se ha postulado usarlo para preparar el endometrio previo a ablación endometrial.

    33. 33 Hiperplasia Endometrial. Ablación endometrial versus histerectomía: La ablación endometrial histeroscópica es más fácil de hacer, y segura que la histerectomía. Es adecuada alternativa a la histerectomía para manejo del sangrado uterino anormal. Baggish MS et al. Endometrial ablation: a series of 568 patients treated over an 11-year period. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174: 908- 913. Los costos totales directos e indirectos de la ablación endometrial histeroscópica son significativamente más bajos. Brumsted JR et al. Hysteroscopy versus hysterectomy for the treatment of anormal uterine bleeding: a comparison of cost. Fertil Steril. 1996; 65: 310- 316.

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    35. 35 Tratamiento de la metrorragia disfuncional del climaterio. Descartar patología orgánica. Evaluar cantidad de sangrado. Eventual manejo de volemia. Evaluar nivel de estrogenización. Educación al paciente. Psicoterapia de apoyo. Raspado uterino fraccionado (80% éxito). Tratamiento hormonal. Considerar ablación endometrial (90% éxito). Histerectomía (última opción). Hormonoterapia preventiva de recidivas.

    36. 36 Tratamientos hormonales en las metrorragias disfuncionales del climaterio. Progesterona micronizada oral. Progestinas orales (19 C): levonorgestrel. desogestrel. etc. Progestinas orales (21 C): acetato de medroxi-progesterona. Estrógenos + progestinas periódicas

    37. 37 Metrorragias no orgánicas como consecuencia de los diferentes esquemas de THR en el climaterio. Si es tratamiento con estrógenos (TRE) sin progestina oponente, con útero presente, todo sangrado genital requiere ser estudiado. Desde que está comprobado con TRE un aumento significativo de hiperplasias endometriales (con o sin atipías) y del adenocarcinoma endometrial.

    38. 38 Metrorragias no orgánicas como consecuencia de los diferentes esquemas de TRH en el climaterio. En la perimenopausa no debería usarse estrógenos combinados continuos, ni tibolona, porque suelen producirse metrorragias que son confundentes.

    39. 39 Metrorragias no orgánicas como consecuencia de los diferentes esquemas de THR en el climaterio. En los esquemas de THR con progestinas periódicas, los sangrados están relacionados con el término de la progestina en cada ciclo terapéutico. Si hay una estrogenización importante, se habrán producido más receptores estrogénicos y de progesterona; y la respuesta será de un sangrado más abundante y una descamación endometrial muy cercana al cese de la progestina periódica. Si estrogenización escasa, sangrará poco y más retrasada en relación a la progestina; pudiendo incluso no sangrar.

    40. 40 Metrorragias no orgánicas como consecuencia de los diferentes esquemas de THR en el climaterio. En estricto rigor, en el climaterio postmenopáusico, el usar THR con estrógenos y progestinas combinados continuos, todo sangrado amerita ser estudiado. A pesar de la comunicación de Leon Speroff de que la observación histeroscópica ha demostrado que frecuentemente estarían relacionados con pequeños miomas submucosos.

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