Objectifs du nettoyage

1. Procédés de nettoyage des équipements Présenté par Louise Lefrançois | 22 mars 2007 Du génie au service des sciences de la vie

2. Objectifs du nettoyage • Conserver l’intégrité du produit • Réutiliser l’équipement • Respecter la réglementation

3. Stratégie de nettoyage • Nettoyer signifie enlever un ou des produits (contaminants) sur une surface • Le succès du nettoyage dépend de la sélection des agents de nettoyage • La sélection des agents de nettoyage implique une bonne connaissance: • Des propriétés chimiques et physiques des résidus à enlever • Des interactions entre les résidus et la surface à laquelle ils ont adhéré

4. Méthodologie • Procédés de nettoyage utilisés • Automatisés (nettoyage en place ou CIP): • L’intervention de l’opérateur est réduite • La reproductibilité est améliorée par rapport aux procédés manuels • Les procédés doivent être conçus pour nettoyer différents équipements • Semi-automatisés: • Ils sont semblables aux procédés automatisés, mais l’intervention de l’opérateur est plus importante • Manuels: • Ils dépendent de l’opérateur • Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être bien formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage

5. Procédés de nettoyage • Automatisés • CIP ou COP • Laveur automatique • Semi-automatisés • Immersion (statique ou avec agitation) • Vaporisateur à haute pression • Manuels • Trempage et brossage

6. Équipement de nettoyage

7. Développement des procédés de nettoyage • Ceci signifie intégrer dans un PON les: • Agents de nettoyage • Technique de nettoyage • Paramètres de nettoyage • Et obtenir un procédé de nettoyage qui pourra être utilisé et validé

8. Agents de nettoyage • Détergents basiques: utilisés dans les mécanismes de dissolution, de saponification et de dégradation des protéines • Exemples: NaOH, KOH, Na3PO4, Na2SiO3… • Détergents acides: efficaces pour dissoudre et dégrader des protéines • Exemples: Acides organiques (acide citrique) Acides inorganiques (H3PO4, HNO3)

9. Pré-rinçage Élimination des résidus Aucune re-circulation, envoi au drain Premier nettoyage caustique Détergent basique Re-circulation Rinçage Re-circulation Deuxième nettoyage acide Détergent acide Re-circulation Rinçage Re-circulation Rinçage final Aucune re-circulation, envoi au drain Technique de nettoyage • Exemple d’un cycle de nettoyage automatisé

10. Qualité de l’eau Température Choix du détergent et de la concentration Temps Énergie additionnelle Les paramètres dépendent : De la surface à nettoyer Des résidus à enlever Des priorités de la compagnie Paramètres de nettoyage

11. Développement des méthodes de nettoyage • Validation • Robustesse • Évaluation en laboratoire • Mise à l’échelle de production

12. Validation du nettoyage • Validation du nettoyage – Définition • Démonstration documentée que les méthodes de nettoyage de l’équipement utilisées dans la fabrication et l’emballage permettent de réduire à un niveau acceptable tous les résidus et que le nettoyage et l’entreposage de routine de l’équipement ne donnent pas lieu à une prolifération microbienne

13. Plan maître de validation du nettoyage • Plan maître de validation du nettoyage • Plan écrit approuvé précisant les objectifs et les actions et établissant quand et comment une entreprise se conformera aux exigences en matière de BPF en ce qui a trait à la validation du nettoyage

14. Plan maître de validation du nettoyage • Questions qu’un fabricant de formes posologiques doit se poser • Quelle est l’étape de développement de chaque produit (phase 1, 2 ou 3, ou mise en marché)? • Quelles sont les formes posologiques spécifiques qui sont fabriquées? • Les formes posologiques sont-elles de nature stérile ou non stérile? • Quelle est la voie d’administration du médicament et quelles quantités sont administrées au patient ou consommées par ce dernier?

15. Plan maître de validation du nettoyage • Questions qu’un fabricant doit se poser (suite) • Quelle est la puissance ou la toxicité des produits? • Quel est le niveau de sensibilité analytique de la méthode analytique disponible? • Les méthodes analytiques sont-elles elles-mêmes validées? • Le train d’équipements est-il « dédié » ou à « usages multiples » pour chaque produit? • La procédure de nettoyage est-elle entièrement développée et finalisée pour chaque produit?

16. Plan maître de validation du nettoyage • Table des matières • Introduction • Approche • Responsabilités • Équipement • Évaluation du risque • Méthodologie • Critères d’acceptation • Documentation • Planification • Informations additionnelles

17. Introduction et approche • Introduction • Description de l'entreprise • Approche • Fonder la validation des procédés de nettoyage sur le scénario de la pire éventualité • Démontrer l’efficacité du procédé de nettoyage par sa capacité à réduire la quantité de résidus à un niveau acceptable • Déterminer si la contamination sera distribuée uniformément sur la surface de l’équipement

18. Responsabilités (Exemple) • Département de l’assurance de la qualité • Assume l'entière responsabilité du plan • Révise et approuve les protocoles et les rapports • Département de validation • Administre et planifie • Détermine les exigences • Révise et approuve les protocoles et les rapports • Le spécialiste est responsable de la rédaction des protocoles et des rapports ainsi que du prélèvement des échantillons lors de la validation

19. Responsabilités • Département de production • Rédige les procédures de nettoyage • Révise et approuve les protocoles et les rapports • Département de l’ingénierie • Responsable de l’entretien • Responsable du calibrage • Responsable de la qualification de l’équipement de production et des systèmes utilitaires • Contrôle de la qualité • Détermine la limite de détection et de quantification • Valide les méthodes analytiques • Effectue les analyses chimiques et microbiologiques • Révise et approuve les protocoles et les rapports

20. Équipement • La validation des procédés de nettoyage est effectuée sur tout l’équipement utilisé lors de la fabrication et qui entre en contact direct avec le produit • Les équipements sont classés en deux catégories: • Dédié (utilisé pour la fabrication d’un seul produit) • Multi-usage (utilisé pour la fabrication de plusieurs produits) • Une matrice est généralement préparée pour identifier chacune des catégories

21. Équipement • Dédié: • Produits dangereux • Équipement difficile à nettoyer • Le procédé de nettoyage d’un équipement dédié est validé trois fois pour: • les résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu) • la contamination microbienne

22. Équipement • Multi-usage: • équipement unique • équipement similaire • équipement identique • Le procédé de nettoyage d’un équipement multi-usage est validé trois fois pour: • les résidus du pire produit fabriqué avec cet équipement • les résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu) • la contamination microbienne

23. Évaluation du risque • Implique l’évaluation des dangers potentiels qui proviennent de l’utilisation d’équipement servant à la fabrication de plusieurs produits. Le risque est évalué par le pire cas • Critères utilisés pour déterminer le pire cas: • Solubilité de l’ingrédient actif (dans l’eau) • Difficulté du nettoyage (basée sur l’expérience de l’opérateur de production) • Toxicité (mesurée par le LD50) • Activité pharmacologique/Dose thérapeutique

24. Méthodologie • De nettoyage • D’échantillonnage • Analytique

25. Méthodologie • Nettoyage • Procédures de nettoyage • Les procédés détaillés de nettoyage sont décrits dans des PON • Les délais d’entreposage avant et après le nettoyage sont aussi décrits dans des PON • Agents de nettoyage • La composition est connue • La facilité d’élimination doit être démontrée

26. Méthodologie • Procédés de nettoyage utilisés • Automatisés • L ’équipement de nettoyage utilisé est qualifié (IQ/OQ) • Les essais d’ingénierie (de performance et de rinçage) sont complétés et rencontrent les spécifications de validation (tests analytiques et inspection visuelle). • Semi-automatisés: • La mise en service «Commissioning» et la qualification des équipements ( si requise) sont complétées et rencontrent les spécifications de validation. • Manuels: • Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être bien formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage.

27. Méthodologie • Échantillonnage • Procédures d’échantillonnage • Deux méthodes utilisées conjointement (détaillées et décrites dans des PON): • Écouvillonnage • Solutions de rinçage (résidus solubles et dilution des résidus)

28. Méthodologie • Échantillonnage: • Type de surface (acier inoxydable, verre, plastique) • La surface est mesurée (en contact direct avec le produit) • Les sites sont identifiés, incluant les zones critiques • Choix du matériel (écouvillons et solvants adéquats et faciles à utiliser) • Pourcentage de récupération

29. Méthodologie • Analytique • Méthodes analytiques: • Spécifiques (HPLC, GC, spectrométrie, couche mince…) • Sensibles (LOD, LOQ) • Validées • Non spécifiques (COT, conductivité, pH)

30. Critères d’acceptation • Les limites doivent être logiques, accessibles et vérifiables • Les limites de résidus sont généralement reliées au principe actif • Il faut s’assurer qu’il n’y a pas de sous-produits ou de produits de dégradation

31. Critères d’acceptation • Inspection visuelle: • Après le nettoyage, aucune quantité de résidu, aucune coloration ou décoloration ne doit être visible sur l’équipement • La concentration à laquelle l’ingrédient actif est visible est déterminée par ajouts dosés • Calcul des limites: • Dose thérapeutique associée à un facteur de sécurité • 10 ppm • Basé sur la toxicologie du produit • Note: le critère le plus restrictif est utilisé

32. Critères d’acceptation • Microbiologiques • Il faut démontrer que le nettoyage de routine et l’entreposage ne permettent pas la prolifération microbienneCe sont des mesures préventives plutôt que l’élimination des contaminants • Établissement des limites microbiologiques: • milieu stérile • milieu non stérile

33. Documentation • Documents de validation • Déviation • Non-conformité • Revalidation • Protocole de validation

34. Documentation • Documents de validation • Responsable de la conservation des documents • Lieu de conservation des documents • Détermination des formulaires à utiliser • Données brutes • Référence au cahier registre • Déviation • Non critique • Critique • Non-conformité • Plan

35. Documentation • Revalidation • Non-conformité • Contrôle des changements • L’équipement a été modifié de façon significative • Le procédé de nettoyage a été modifié (paramètres, technique de nettoyage) • La formulation du produit a été changée de façon significative • Un nouveau produit est fabriqué et représente le pire cas pour l’équipement • Changement des délais d’entreposage ( équipement souillé et propre). • Périodique

36. Documentation • Protocole de validation Le protocole de validation décrit la technique à utiliser pour valider le procédé de nettoyage

37. Objectif Description Responsabilité Procédures pour la validation du nettoyage: Références aux PON Équipement et matériel Méthode d’échantillonnage Préparation de l’échantillon Analyses Critères d’acceptation Documentation Résultats (données brutes) Déviations Recommandations, le cas échéant Rapport final Approbation du rapport final Documentation • Protocole de validation

38. Planification • Première étape: • Écrire les PON et les protocoles de validation • Deuxième étape: • Valider les méthodes de nettoyage des équipements à usage multiple • Troisième étape: • Valider les méthodes de nettoyage des équipements dédiés • Quatrième étape: • Programme de surveillance

39. Informations additionnelles • Définitions • Références