AINES Dolor e Inflamación

1. AINESDolor e Inflamación Atención Farmacéutica I Facultad de Farmacia UCR Dr. José M Chaverri Fernández

2. Objetivos 1. Conocer la clasificación de los Aines, su mecanismo de acción y las diferencias específicas entre cada uno de ellos relacionándolo con la respuesta clínica a esperar y los detalles en la toma de decisiones que esto conlleve. 2. Conocer en detalle los aspectos fisiológicos de Seguridad y Efectividad de los Aines y Opioides necesarios para la toma de decisiones en la práctica clínica. 3. Conocer las principales interacciones relevantes y efectos adversos de los fármacos utilizados en el manejo del dolor o inflamación, así como la dosificación de los fármacos mas importantes de estos grupos terapéuticos. 4. Conocer las principales patologías en las que se indican asociados o no este tipo de fármacos 5. Manejar la terapia escalonada del dolor y los medicamentos coadyuvantes 6. Conocer las principales características de los opioides y opiáceos, su tolerancia y posibilidad de generar dependencia 7. Conocer los principales relajantes musculares disponibles en el mercado y las diferencias en la respuesta clínica que cada uno de ellos puede generar 8. Conocer los fármacos dentro de estos grupos terapéuticos mas adecuados en casos o situaciones especiales, embarazo, lactancia, niños, adulto mayor, hipertenso, diabético, etc.

3. Algunas Referencias Bibliográficas Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 2006. 11a Edición. Editorial Mac Graw Hill. Katzung, B. Basic and Clinical Pharmacology. 10ª Ed. USA: Mc Graw Hill; 2007 Martindale The Complete Drug References. 34rd Edition. London, England. The Pharmaceutical Press. 2005. Lacy C, Armstrong L, Goldman M y Lance L. Drug Information Handbook 2006-2007. 14 edición. Edición International. American Pharmaceutical Association. Lexi Comp. USA. Rhen, T., Cidlowski, J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs.N Engl J Med 2005;353:1711-23. FitzGerald G and Patrono C. N Engl J Med 2001;345:433-442 Psaty B and Weiss N. N Engl J Med 2007;356:328-330 Clevers H. N Engl J Med 2006;354:761-763 Oberholzer-Gee F and Inamdar S. N Engl J Med 2004;351:2147-2149 Topol E. N Engl J Med 2004;351:1707-1709 Catella-Lawson F et al. N Engl J Med 2001;345:1809-1817 Marcus A et al. N Engl J Med 2002;347:1025-1026 American Journal of Therapeutics 2001;8 (2):85-90 The Lancet 1999; 353: 307-314 Circulation 2001; 104: r15-r23 Gut 2002; 50 (suppl III): iii25-iii30 JAMA 2001; 286:954-959

4. N Engl J Med 2001;345:433-442

5. N Engl J Med 2005;353:1711-23

6. AAS, Diflunisal Ácido Mefenámico Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib Lumiracoxib Ácido Niflúmico, Clonixinato de lisina Nabumetona Indometacina Estructura Química Nimesulida Ketorolaco, Tolmetina Paracetamol Aceclofenaco, Diclofenaco, Sulindaco Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam Dexketoprofeno, Ketoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Loxoprofeno Fenilbutasona, Metamizol (Dipirona) Butibufeno (No en CR)

7. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Derivados del Ácido Salicílico Nucleo Base Ácido 2-Hidroxibenzoico Farmacocinética Dosis Dependiente Presentación a administrar: Usual, Capa Entérica, Liberación Prolongada Dosis Baja Uricosurico : Diflunisal Dosis Baja : Antiagregante plaquetario AAS 81-325 mg Acetilación irreversible de la COX plaquetaria Lesión GI No Dosis Dependiente 1 Dosis intermedias: Antipiréticos Analgésicos Dosis Altas: Antinflamatoria Vd 0.15 L / Kg Unión a PP : 50-99.9 % Biodisponibilidad 82-100 % pH dependiente Pka 3.5 en promedio Dosis 10-15mg/Kg/do c/4-6h, 325-650 mg c/4h 1 Biochemical Pharmacology 63(2002) 817-821

9. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Derivados del Paraacetilaminofenol Posee poca actividad antinflamatoria Buena Analgésica Dosis máxima 4 gramos por día Muy seguro Toxicidad hepática 10-15 g, 20-25g son mortales Inicio de acción 30 min, máx 30-60 min Poca toxicidad Baja Unión a PP Biodisponibilidad de 75-90 % Interacción / Cox-3......? 2 Metabolismo Hepático Excresión Renal Dosis Usual adultos y niños Medicamento de Rescate 2 Clinical Infectious Diseases 2000;31:S202-10

10. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Derivados Pirazólicos Unión a PP 60% Metamizol 99.4% Fenilbutazona Biodisponibilidad alta > 90% T ½ 2.5-4 horas T max 1-1.5 horas Actividad antipirética excelente Correlación con su lipofilicidad Controversia en algún momento por correlacionarse con Anemia aplásica pacientes por cada millón y altos índices de atopia Alergia cruzada muy importante con Salicilatos y derivados del ácido indolacético Pobre Actividad antiinflamatoria Dosis Usuales Utilidad en Cefaleas o Piresis 3 Estudio Boston 1983-1989

11. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Derivados del Ácido Propiónico Ketoprofeno, Dexketoprofeno, Ibuprofeno Naproxeno, Loxoprofeno Esteroselectividad / Actividad Farmacocinética Alta unión a PP 98-99.5% T ½ 2-4 horas Alta Biodisponibilidad pH dependiente / Ácidos Débiles Efectos Secundarios similares a todos los Aines

12. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Derivados del Ácido Acético a. Indolacético Tx Persistencia Ducto Arterioso Amenaza de aborto b. Fenilacético Alta incidencia de efectos nocivos gastrointestinales Ketorolaco es mas analgésico que antiinflamatorio Vida media: Diclofenaco 2 h Efecto de sal potásica es más rápida, máx en 1h. Eliminación renal y hepática Do: Diclofenaco 50 mg cada 8 horas 150-200 mg/dia Aceclofenaco 100 mg cada 12 horas Elevación enzimas hepaticas c. Piranoindolacético Recirculación Enterohepática Alta lesividad gastrointestinal 4 Excelente actividad antiinflamatoria analgésica Unión a PP 90-99.4 % T ½ 1-4 horas Biodisponibilidad alta pH dependiente 4 BMJ 325; 2002: 1-6

13. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Derivados del Ácido Acético Tienen recirculación enterohepática Indometacina provoca cefalea frontal intensa en largo uso. Alta incidencia de efectos nocivos gastrointestinales Indometacina en tx de persistencia del Ducto arterioso Sulindaco no altera la excresión urinaria de PGs Vida media: Indometacina 3 h, Sulindaco 7h (18h Sulfuro) Eliminación renal y hepática Do: Indometacina 25 mg y retard 75 mg Sulindaco 200 mg cada 12 horas 4 BMJ 325; 2002: 1-6

14. Aines: Relación Estructura Actividad y Aspectos Farmacocinéticos 2003

15. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Oxicams Inhibición preferente a COX 2 Unión a PP 99-99.5 % t ½ 30-60 min Tenoxicam Piroxicam Meloxicam Diferencias propias del grupo Derivados del Ácido Antranílico Ácido Mefenámico Características Similares al resto de Aines Efecto sobre la agregación plaquetaria es menor Provocan Diarrea y esteatorrea Alta incidencia de efectos nocivos gastrointestinales Vida media: 2-4 horas Eliminación renal y hepática Do: Ponstan 250–500 mg por dosis Derivados de Ácido Nicotínico Acido Niflúmico Clonixinato de Lisina Clonixinato de Lisina 125 mg cada 4 horas Toxicidad Neurológica

16. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares Otros Grupos Alcanonas: Nabumetona Selectivo a Dosis Bajas Sulfoanilida: Nimesulida Selectivo a dosis bajas para COX-2 Vida media corta 2,4 horas Aumenta enzimas hepáticas Dosis 5 mg/Kg/d en 2-3 dosis, 100-200 mg bid Pobre actividad antiCOX mecanismo inflamatorio Mediado por otras vías Aine de probable elección pacientes alérgicos a AAS y/o Pirazolados Características farmacocinéticas similares

17. Estructura de las Isoenzimas de la Ciclooxigenasa COX-2 COX-3….? COX-1 Sitio activo Sitio activo “Bolsillo lateral” Canal Hidrofóbico Canal Hidrofóbico

18. Inhibición de COX-2 COX-2 Inhibidores COX-2 Sitio activo N N Ácido araquidónico Ácido araquidónico Bolsillo lateral

19. Aines: Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares COXIBS Celecoxib Etoricoxib 5,6,7,8,9 Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Lumiracoxib TARGET APPROVE VIGOR CLASS Diferencias entre ellos Margen de Seguridad Controversia Indicaciones Especiales Características Farmacocinéticas Reacciones Cruzadas con otros medicamentos 5 American Journal of Therapeutics 2001;8 (2):85-90 6 The Lancet 1999; 353: 307-314 7 Circulation 2001; 104: r15-r23 8 Gut 2002; 50 (suppl III): iii25-iii30 9 JAMA 2001; 286:954-959

20. Riesgo de Infarto del Miocardio o “Stroke” asociado al uso de Rofecoxib Topol E. N Engl J Med 2004;351:1707-1709

21. Ventas Anuales y “Market Share de Rofecoxib y sus principales competidores Oberholzer-Gee F and Inamdar S. N Engl J Med 2004;351:2147-2149

22. Tasa de Mortalidad de 7 enfermedades en EUA Muertos 25000 20.197 20000 16.685 16.500 15000 10.503 10000 5.338 4.441 5000 1.437 0 Leucemia SIDA Toxicidad Mieloma ASMA Cáncer Enfermedad por AINES multiple cervical de Hodgkin Causa de muerte

23. Endoscopía vs Sintomatología Gastrointestinal

24. Por contacto directo: Aumenta alteraciones iónicas Denudación de células

25. Point Estimates and Summary Relative Risks of Cardiovascular Events Associated with Naproxen and Diclofenac Psaty B and Weiss N. N Engl J Med 2007;356:328-330

26. AINES Efectos en HTA Algunos AINES inducen vasoconstricción y la PA en pacientes tratados (4-5 mm Hg) Más marcado con: Beta-bloqueadores Diuréticos Inhibidores de la ECA .

28. AINES: Toxicidad Renal Síndromes renales asociados con AINES • Falla renal vasomotora • Síndrome nefrótico con nefritis • tubulointersticial • Falla renal crónica • Retención de Sodio • Hiponatremia • Hiperkalemia

29. Efectos Terapéuticos Efectos Analgésicos y Antipiréticos Efectos en Modalidades Sensitivas Efectos en vísceras huecas Efectos en temperatura corporal Endotelio y Trombosis, FG, balance agua, Efectos en Conducto Arterioso persistente Efectos en ovulación, implantación, labor/Aborto Tumoraciones y Poliposis Adenomatosa Familiar Manejo del Alzheimer / CA Colon / Mama Seguridad Gástrica

30. Indicaciones • Efectos Analgésicos y Antipiréticos • Efectos en Modalidades Sensitivas • Cefaleas Tensionales o Migrañosas • Dismenorrea • Dolores Articulares o Musculares • Antiinflamatorio en general • Cierre Conducto Arterioso persistente • Amenaza de Aborto • Tumoraciones y Poliposis Adenomatosa Familiar • Manejo del Alzheimer

31. Indicaciones • Artritis reumatoide • Osteoartritis • Espondilitis Anquilosante • Dolor Musculoesquelético • Cirugía Dental • Dengue?

32. Cancer Colorectal Clevers H. N Engl J Med 2006;354:761-763

33. Efectos colaterales • En tracto gastrointestinal • En SNC • Paciente Asmático (CUIDADOS) • En Hematología, en Hueso y Fracturas • Desequilibrio en el control de la Hipertensión • Alteración de la función plaquetaria • Modificación de la Función renal • Prolongación del embarazo o trabajo de parto • Efectos relacionados a procesos de reacción alérgica • Efectos hepáticos

34. Dosificación y Vidas Medias

41. Aines/ Opiodes

43. ADYUVANTES • ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina Imipramina • NEUROLEPTICOS: Gabapentina Valproato de sodio Carbamacepina Pregabalina (Lyrica) • ANSIOLITICOS: Diazepam • CORTICOIDES: Dexametasona

44. Estrategia farmacológica para tratamiento del dolor PRIMERA OPCION: • AINES ± adyuvantes SEGUNDA OPCION: • AINES ± opiodes menor ± adyuvantes TERCERA OPCION: • Opiode mayor ± AINES ± adyuvantes

46. Relajantes Musculares • Orfenadrina • Diazepam • Ciclobenzaprina • Tetrazepam • Carisoprodol • Metocarbamol • Tiocolchicosido • Tizanidina • Tolperisona