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口服降糖药概述

口服降糖药概述. 血糖的来源和去路. 胰岛素分泌. 肌、. 磺脲类药物的作用机制. 刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素 可与 β 细胞膜上的 SU 受体特异性结合关闭 K+ 通道，使膜电位改变开启 Ca++ 通道，细胞内 Ca++ 升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 格列奇特：达美康 格列吡嗪：瑞易宁 格列喹酮：糖适平. 非磺脲类促泌剂：格列奈类的作用机制. 作用特点：促进胰岛素分泌，作用快而短暂（ 2-4 小时内）快速降低餐后血糖 作用机制：作用于胰岛 细胞膜上的钾离子通道，刺激胰岛素分泌

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口服降糖药概述

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Presentation Transcript

  1. 口服降糖药概述

  2. 血糖的来源和去路 胰岛素分泌 肌、

  3. 磺脲类药物的作用机制 • 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 • 可与β细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌 • 外周作用 • 减轻肝脏胰岛素抵抗 • 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 格列奇特：达美康 格列吡嗪：瑞易宁 格列喹酮：糖适平

  4. 非磺脲类促泌剂：格列奈类的作用机制 • 作用特点：促进胰岛素分泌，作用快而短暂（2-4小时内）快速降低餐后血糖 • 作用机制：作用于胰岛细胞膜上的钾离子通道，刺激胰岛素分泌 • 苯甲酸衍生物（瑞格列奈）：诺和龙 • 氨基酸衍生物（那格列奈）：唐力

  5. 双胍类降糖药物的作用机制 • 增加葡萄糖的无氧代谢 • 抑制碳水化合物在肠道吸收 • 抑制肝糖分解，减少肝糖输出 • 改善胰岛素低抗，增加周围组织对胰岛素的敏感性 • 增加胰岛素受体的数量和亲和力 • 苯乙双胍（降糖灵） • 二甲双胍（格华止，美迪康， 迪化糖锭）

  6. 胰岛素增敏剂的作用机制 • 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR-),增加胰岛素利用，降血脂，改善胰岛素抵抗 • 促进外周组织胰岛素引起GLUT-1 和GLUT-4 介导的葡萄糖摄取 • 罗格列酮：文迪雅，太罗 • 吡格列酮：艾可拓，艾汀

  7. 糖苷酶抑制剂的作用机制 • 抑制小肠上皮细胞α-葡糖酐酶，抑制或减少饮食中碳水化合物的吸收 • α-糖苷酶包括：α-蔗糖酶、α-糊精酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等 • α-糖苷酶的作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖 • 小肠刷状缘的 α-糖苷酶被抑制后，造成肠道葡萄糖吸收减慢，降低餐后高血糖 • 阿卡波糖：拜唐苹 • 伏格列波糖：倍欣

  8. 血糖的来源和去路 磺脲类、格列奈类药物：促泌 胰岛素分泌 二甲双胍 胰岛素增敏剂 糖苷酶抑制剂 肌、

  9. 主要口服降糖药降糖效果比较 (2.4~4.1mmol/L) (3.5~5.2mmol/L) Current Medical Res Opin 2003 19(7): 635-641

  10. 主要口服降糖药价格比较（元）

  11. 万苏平简介

  12. 万苏平的药代动力学特点 • 万苏平的药效动力学特点及优势 • 万苏平的其它优势 • 万苏平的联合用药

  13. 格列美脲的药代动力学特点

  14. 万苏平的药效动力学特点及优势

  15. 万苏平与磺脲类受体结合的特点

  16. 格列美脲与磺脲类受体结合的特点 3H磺脲类与 β -细胞(RINm5F-细胞)的结合动力学 3H磺脲类与 β -细胞(RINm5F-细胞)的解离动力学 结合的 3H磺脲类 (最大 % ) 结合的 3H 磺脲类 (%) 100 100 80 80 60 60 40 40 20 0 5 10 15 20 25 30 40 45 分钟 35 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟 格列美脲 格列本脲 格列本脲 格列美脲 格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快 2.5 - 3 倍 格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快 8 - 9倍 Biochimica et Biophysica Acta (1994): 1191: 267-277

  17. 万苏平独特的双重作用机制 生理性刺激胰岛素的分泌 • 改善一相分泌 • 随血糖升高刺激胰岛素分泌作用增强 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 改善胰岛素抵抗

  18. 格列美脲对胰岛素分泌第一和第二相的影响 70 M 格列美脲输注 500 血糖从5 到 8.33 mM (90 到 150 mg/dL) 中度上升· 400 稳定的 5 mM (90 mg/dL) 葡萄糖 300 免疫反应胰岛素 (U/mL) 200 100 0 –20 0 20 40 Adapted with permission from Gregorio F et al. Acta Diabetol. 1996;33:25

  19. P 治疗后 基线 空腹血糖 (mmol/L) 10.4 ± 2.2 8.0 ± 1.7 0.04 空腹血浆胰岛素(pmol/L) 66 ± 18 84 ± 48 0.03 第1相胰岛素分泌 0.04 19 ± 8 32 ± 11 第2相胰岛素分泌 0.02 48 ± 23 72 ± 32 4个月格列美脲治疗对2型糖尿病患者胰岛素分泌第一和第二时相的影响 均值±标准差 Korytkowski M et al. Diabetes Care. 2002;25:1607

  20. 格列美脲依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌格列美脲依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌 生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平 3 2.5 * 胰岛素 分泌 量 2 µU/ islet /45min) ( 1.5 * 分离 的人胰岛素 20 1 10 0.5 5 血糖浓度 2.5 0 （mmol/L） 100 10 1 0 格列美脲血药浓度（µmol/L） Del Guerra et al., Acta Diabetol 2000;37:139

  21. 格列美脲持续控制24小时血糖 服用每天一次格列美脲的24小时葡萄糖及胰岛素血浆浓度 40 胰岛素 (mcU/mL) 20 0 250 血糖 (mg/dL) 150 50 8am 12 noon 6pm 10 pm 2 am 24 Hrs 安慰剂 6 mg 格列美脲一天一次 格列美脲 2型糖尿病患者 Sonnenberg et al. Ann Pharmacother . 1997;31:671.

  22. 改善胰岛素抵抗，独具胰外胰岛素增敏作用 格列美脲增加GLUT4转运子数目并增强其活性 增加外周组织对葡萄糖的摄取，具有胰岛素增敏作用 Nguyen C,et al. DrugsToday (Barc). 1998 May;34(5):391-400

  23. 概念解释 • 胰岛素抵抗（IR）是指机体对一定量胰岛素的生物学利用低于预计正常水平的一种现象。 • IR和胰岛素分泌缺陷（包括两者的相互作用）是普通2型糖尿病（T2DM）发病机制的两个要素，在不同患者的不同时候两者的程度也有波动，两者在T2DM发生前多年即已存在。

  24. 格列美脲有效改善患者胰岛素抵抗 Hamaguchi T, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2004 Dec;66 Suppl 1:S129-32

  25. 达到降糖效果的同时，减少了分泌的胰岛素量 Hamaguchi T, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2004 Dec;66 Suppl 1:S129-32

  26. 磺脲类药物中格列美脲的胰外作用最强各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较磺脲类药物中格列美脲的胰外作用最强各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较 Muller G, et al.Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S115-37.

  27. 格列美脲双重作用，节省胰岛素，保护β细胞 • 同样降糖作用，更低胰岛素分泌 12个月后胰岛素水平的变化 随机双盲的对照研究 格列美脲 (n = 455） 41% 格列本脲 (n = 451） 所节约的胰岛素储备 8.3% 14.2% 3 6 9 12 15 达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平 Draeger KE et al. Horm Metab Res 1996;28: 419-25

  28. 格列美脲1-6mg/天 (n = 289) 格列本脲2.5－20mg/天(n =288) - 1 - 0.5 - 2 - 2.4 - 1 - 0.83 - 0.85 - 3 - 2.7 HbA1c 的下降(%) 空腹血糖的下降 (mg/dl) 单药治疗：与格列本脲相比较 时间：1年 多中心、随机双盲、平行、 ü Dills DG et al. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9

  29. 全面降低HbA1C，空腹及餐后血糖

  30. 万苏平的其它优势 • 一天一次, 依从性良好 • 低血糖反应少 • 不增加体重 • 不影响心脏缺血预适应 • 改善心血管危险因素

  31. HbA1c * P<0.05 ** P<0.01 9.0% ** 8.0% * 7.0% = 0.6 6.0% 7 7.2 7.6 5.0% 4.0% 2 次/日 1 次/日 3 次/日 一个超过万人的日常治疗现状调查显示一天一次有最好的依从性，从而具有最好的血糖控制 n=11,896 A longitudinal study Guillausseau PJ. Diabetes Metab. 2003;29:79-81.

  32. 万苏平的其它优势 • 一天一次, 依从性良好 • 低血糖反应少 • 不增加体重 • 不影响心脏缺血预适应 • 改善心血管危险因素

  33. 评价格列美脲与 格列本脲治疗发生严重低血糖的情况 • 目的: • 评价以格列美脲或格列本脲治疗的2型糖尿病患者 • 发生严重低血糖反应*的频率 • 方法: • 前瞻性，以人群为基础的研究 • 在3年（1997－99）期间，对急诊室/急诊医疗服务的 • 21,607名患者进行了血糖监测 • 对资料收集地区（德国地区）的格列美脲和格列本脲 • 处方频率进行了评价 *定义为需要静脉注射葡萄糖或胰高糖素 Holstein et al. Diabetologia 2000;43:A40.

  34. 格列美脲：较少的低血糖反应 • 在日常的临床实践中, 与格列本脲相比，格列美脲所导致的严重低血糖事件非常低。 6 N = 21,607 5.8 4 #低血糖事件/1000 病人-年 2 0.43 0 格列美脲 格列本脲 0.43 低血糖事件/1000 病人-年 vs 5.8 低血糖事件/1000 病人-年 Holstein et al. Diabetologia 2000;43:A40. * 定义为 需要接受葡萄糖或胰高血糖素静脉注射的病例。

  35. 万苏平的其它优势 • 一天一次, 依从性良好 • 低血糖反应少 • 不增加体重 • 不影响心脏缺血预适应 • 改善心血管危险因素

  36. 格列美脲对HbA1c和体重影响的1.5年随访研究 • 开放、非对照性监测试验研究了格列美脲每日一次的长期疗效和安全性 • 284例2型糖尿病患者随访1.5年显示，格列美脲治疗患者的HbA1c明显降低，并且患者体重也较基线明显下降 • 格列美脲有效控制血糖，并且能够改善患者体重，是2型糖尿病患者单药或联合治疗的一线降糖药物 Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clincial Practice,2003;61:13-9

  37. 格列美脲治疗有效降低患者体重 • 与基线相比，格列美脲治疗使患者在各个时间点的体重均获得显著降低 * 体重变化均值(kg) ** # 与基线相比 *P<0.0001，**P<0.05, #P<0.005 Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice,2003;61:13-9

  38. 格列美脲稳定有效降低BMI>25患者的体重 <25kg/m2 25-30kg/m2 >30kg/m2 • 格列美脲虽然提高了BMI<25的患者体重，但同时却明显降低BMI>25的患者的体重 Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice,2003;61:13-9

  39. 格列美脲治疗的2型糖尿病患者的体重变化 1 体重下降(kg) 0.2 0 –0.4 -1 –1.4 -2 –2.2 -3 BMI 分类 (kg/m2)    <19 19 to <25 25 to <30 30 8周非干预的队列研究发现，所有以格列美脲治疗的病人体重有所下降，尤其是那些入组时BMI较高的病人 *与基线BMI的关系 Adapted with permission from Scholz GH et al. Clin Drug Invest. 2001;21:597

  40. 万苏平的其它优势 • 一天一次, 依从性良好 • 低血糖反应少 • 不增加体重 • 不影响心脏缺血预适应 • 改善心血管危险因素

  41. 不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP) • 目的: • 比较格列美脲和格列本脲对缺血适应现象的影响 • 研究设计: • N = 45名病人，有稳定性冠状动脉疾病 • 格列美脲 (n = 15) • 格列本脲 (n = 15) • 安慰剂 (n = 15) • 双盲随机安慰剂对照研究 • PTCA中球囊扩张，以冠状动脉内ECG记录心肌缺血的进展 病人接受3次冠状动脉内球囊扩张术: － 扩张 1: 决定病人是否适合研究 － 扩张 2: 基线 (服药前) － 扩张 3: 决定格列美脲，格列本脲，安慰剂对适应现象的影响 • 药物剂量: • 格列美脲: 1 mg IV，再给予 18 g/min 共 9 min( 4 mg 口服) • Glibenclamide: 2 mg IV，再给予 60 g/min 共 9 minutes( 10 mg 口服) • 安慰剂 (盐水): 9分钟滴注后，3分钟推注 Klepzig et al. Eur Heart J 1999;20:439.

  42. 不阻断有利于心脏保护的缺血预适应 在球囊阻塞过程中，格列美脲减少平均ST段压低达34％ (安慰剂 35%)，对于缺血预适应现象没有不利的影响，但格列本脲的作用却是负面的。 平均 ST 段压低的改变 基线 150 治疗后 平均ST段变化 % p = 0.01 p = NS p = 0.049 100 50 格列美脲 格列本脲 安慰剂 Klepzig H et al. Sulphonylureas and ischaemic preconditioning. Eur Heart J 1999; 20: 439-46

  43. 万苏平的其它优势 • 一天一次, 依从性良好 • 低血糖反应少 • 不增加体重 • 不影响心脏缺血预适应 • 改善心血管危险因素

  44. 格列美脲对2型糖尿病患者各种代谢指标的影响格列美脲对2型糖尿病患者各种代谢指标的影响 • 一项多中心、随机、开放、平行组对照研究比较了格列美脲和二甲双胍对2型糖尿病患者各种代谢指标的影响 • 研究显示，格列美脲能够有效降低多项动脉粥样硬化危险因子同型半胱氨酸（HCT）、脂蛋白（a） （Lp（a））、纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)等的水平 Deros G, et al. Diab. Nutr.l Metab. 2004;17:143-50.

  45. * 血浆Lp(a)水平（mg/dl） * ** 与基线相比, *P<0.05, **P<0.01 格列美脲治疗显著降低患者的Lp(a)水平 Deros G, et al. Diab. Nutr.l Metab. 2004;17:143-50.

  46. 格列美脲治疗显著降低患者的HCT水平 * 血浆HCT水平（umol/l） * **, † *P<0.05, **P<0.01，与基线相比 †P<0.05，与二甲双胍相比 • 格列美脲显著降低血HCT水平，并且明显优于二甲双胍治疗(P<0.05) Deros G, et al. Diab. Nutr.l Metab. 2004;17:143-50.

  47. 格列美脲治疗有效降低患者的PAI-1水平 41 40 38 36 35 34 基线 血浆PAI-1水平（ng/ml） * 6个月 31 * 12个月 30 30 25 *P<0.05, 与基线相比 格列美脲 二甲双胍 Deros G, et al. Diab. Nutr.l Metab. 2004;17:143-50.

  48. 万苏平与其它降糖药联合应用，疗效显著

  49. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 40 30 20 10 N=369 15 0.07 0 -10 -20 -30 血糖(mmol/L)自基线变化百分比(%) HbA1c(%) 自基线变化百分比(%) -0.75 -32 格列美脲 1-6mg qd + 二甲双胍850mg tid 剂量调整：12周 随访：8周 二甲双胍850mg tid 联合治疗：格列美脲与二甲双胍的联合 G. Charpentier 1998;47S1:A351

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