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Coordination : Astrid Lièvre (Paris) Rédaction : Laetitia Dahan (Marseille) Olivier Dubreuil (Paris) Éric Françoi

Coordination : Astrid Lièvre (Paris) Rédaction : Laetitia Dahan (Marseille) Olivier Dubreuil (Paris) Éric François (Nice) Astrid Lièvre (Paris). CHAPITRE I. Cancers de l'œsophage. Cancers de l'œsophage. 1.

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Coordination : Astrid Lièvre (Paris) Rédaction : Laetitia Dahan (Marseille) Olivier Dubreuil (Paris) Éric Françoi

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  1. Coordination : Astrid Lièvre (Paris) Rédaction : Laetitia Dahan (Marseille) Olivier Dubreuil (Paris) Éric François (Nice) Astrid Lièvre (Paris)

  2. CHAPITRE I Cancers de l'œsophage

  3. Cancers de l'œsophage 1 La chirurgie reste le traitement de référence des cancers de l’œsophage localisés, mais la RCT est de plus en plus utilisée dans les formes localement évoluées (T3N+) Qu’en est-il pour les lésions localisées (stades I et II) ? Radiochimiothérapie néo-adjuvante versus chirurgie seule : étude de phase III randomisée FFCD-9901 ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé 5-FU + Cis 4 à 6 sem. CHIRURGIE Inclusion Cancer de l'œsophage moyen résécable épidermoïde ou ADKde stade I ou II (TDM et écho.-endo.) Patients < 75 ans OMS 0-1 Perte de poids (< 15 %) RT 45 Gy • (n = 84) R 1:1 • (n = 98) • 5-FU 800 mg/m2/j J1-J4 • Cisplatine 75 mg/m2à J1 ou J2 x 2 • RT 45 Gy CHIRURGIE • (n = 97) • (n = 195) • Objectif principal : SG • Objectifs secondaires : SSR, mortalité et morbidité post-op., de résection R0

  4. Cancers de l'œsophage 2 Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras :(hommes : > 80 % ; âge moyen : 57-58 ans ; cancers épidermoïdes : > 65 % ; stade I : 17-18 % ; stade IIA : 50 % ; stade IIB : 30-32 %) 86 % des patients du bras RCT et 94 % de ceux du bras chirurgie ont finalement été opérés ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé • Nombre total d’effets secondaires plus important dans le bras RCT que dans le bras chirurgie (65 versus 34 % ; p = 0,003) • Nombre d’effets secondaires de grade 3/4 identique dans les 2 bras (63 versus 53 % ; p = 0,59)

  5. Cancers de l'œsophage 3 Survie globale ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé 100 HR = 0,92 ; IC95 : 0,63-1,35 RCT+chir: 31,8 [25.2-72.5] Chir: 44,5 [29.8-59.1] 75 HR: 0.92 [0.63-1.35] Patients vivants (%) 50 Chirurgie seule 25 RCT + chirurgie 31,8 44,5 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Temps (mois)

  6. Cancers de l'œsophage 4 Aucun sous-groupe (≤ ou > 60 ans, sexe, stade, N+ ou non) ne bénéficiait de la RCT néo-adjuvante Devant la très faible probabilité de démontrer une différence entre les 2 groupes, l’essai a été interrompu prématurément, incluant 195 malades et non 380 comme prévu initialement ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé

  7. Cancers de l'œsophage 5 • Dans les cancers de l’œsophage de stade I-II, la RCT néo-adjuvante : • N’apporte aucun bénéfice en termes de SG et de SSR • N’augmente pas le taux de résection R0 malgré un taux de RC histologique élevé (28,6 %) démontrant son efficacité • Est associée à une mortalité post-opératoire plus importante (p = 0,054) • Donne plus d’effets secondaires sans augmenter la toxicité de grade 3/4 • Questions à explorer à l’avenir : • Faut-il réserver un traitement néo-adjuvant aux patients N+ ? • Faut-il modifier la radiothérapie : utilisation de l’IMRT avant chirurgie ? • Faut-il préférer un traitement par chimiothérapie néo-adjuvante seule ? Conclusion ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé

  8. Cancers de l'œsophage 6 Impact de la qualité des marges circonférentielles après chirurgie ESMO 2010 - D’après Landau DB et al., abstr. 711 actualisé 229 cancers de l'œsophage ou du cardia opérés (janvier 2000 - juin 2007) Étude de l’impact pronostique de la marge de résection circonférentielle Analyse multivariée :confirmation de la valeur pronostique indépendante de la marge circonférentielle (OR = 3,26) Survie globale pour les tumeurs T3 100 p = < 0,0001 80 60 Patients vivants (%) > 2,0 mm 40 1,0-1,9 mm < 1 mm 20 0 mm 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Temps (années)

  9. CHAPITRE II Cancers de l'estomac

  10. Cancers de l'estomac 7 DCX (J1 = J21) • Docétaxel 75 mg/m2 à J1 • Cisplatine 60 mg/m2 à J1 • Capécitabine 1 875 mg/m2 J1-J14 Docétaxel, cisplatine, capécitabine en péri-opératoire dans les adénocarcinomes œsogastriques : étude de phase II (AIO) ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualisé Inclusion ADKœsogastrique de stade II-III opérable 3 DCX 3 DCX CHIRURGIE • Objectif principal : taux de résection chirurgicale R0

  11. Cancers de l'estomac 8 DCX faisable en péri-opératoire Taux élevé de neutropénie fébrile (G-CSF systématique ?) Résultats prometteurs : 14,6 % de RC histologique ; 91,8 % de résection R0 ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualisé * Fistules anastomotiques (n = 6), hémorragie (n = 2), infections (n = 5), pneumothorax (n = 1).

  12. Cancers de l'estomac 9 Traitement complémentaire possible chez 17 patients : RCT (n = 7), chirurgie (n = 10 dont 6 R0) Protocole bien toléré sans décès toxique et avec une seule neutropénie fébrile Efficacité à confirmer face aux protocoles usuels TFOX dans les adénocarcinomes œsogastriques avancés : étude rétrospective d’efficacité et de tolérance ESMO 2010 - D’après Pernot S et al., abstr. 718 actualisé (n = 38) Nombre médian de cycles reçus : 6 (extrêmes : 1-24) TFOX • TFOX (J1 = J14) • Docétaxel 50 mg/m2 à J1 • Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 • 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (48 h) Évaluation tous les 4 cycles • Principales toxicités • Hématologiques (neutropénie de grade 3/4 : 34,2 %) • Neurologiques : 23,7 % • Diarrhées, asthénie, alopécie, etc.

  13. Cancers de l'estomac 10 Essai stratégique de phase III intergroupe français (FNCLCC-GERCOR-FFCD) ECX puis FOLFIRI versus FOLFIRI puis ECX ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé Objectif principal : TTF1 (TTF après L1) Objectifs secondaires : SSP, SG, RO, QdV, tolérance, TTF2 Inclusion ADK de l'estomac ou cardia non pré-traité ECX (jusqu’à PD) FOLFIRI (n = 209) J1 = J21 R 1:1 FOLFIRI (jusqu’à PD) ECX (n = 207) J1 = J14 • Stratification • Mesurable ou non • OMS 0-1 ou 2 • (R)CT adj ou non • Linite ou non • Estomac ou cardia • Centre • ECX • Épirubicine 50 mg/m2 à J1 • Cisplatine 60 mg/m2 à J1 • Capécitabine 1 g/m2 x 2/j J2-J15 • FOLFIRI • Irinotécan 180 mg/m2 à J1 • Acide folinique 400 mg/m2 à J1 • 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (46 h)

  14. Cancers de l'estomac 11 Tolérance ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé

  15. Cancers de l'estomac 12 • La séquence FOLFIRI puis ECX doit être préférée à la séquence inverse puisque à survie égale elle procure un meilleur TTF et est mieux tolérée Efficacité ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé

  16. Cancers de l'estomac 13 • Le FOLFIRI est une option thérapeutique valide en L1 du cancer gastrique avancé Temps jusqu'à échappement thérapeutique ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé 100 80 60 TTF (%) 40 20 ECX  FOLFIRI 4,2 5,1 0 FOLFIRI  ECX 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Temps (mois)

  17. Cancers de l'estomac 14 Objectifs secondaires : • SSP améliorée par le bév en Amérique (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46-0,93) et en Europe (HR = 0,71 ; IC95 : 0,54-0,93), mais pas en Asie (HR = 0,92 ; IC95 : 0,74-1,14) • Taux de RO amélioré par le bév en Europe (HR = 1,79 ; IC95 : 1,02-3,15, mais pas en Amérique (HR = 1,75 ; IC95 : 0,83-1,97), ni en Asie (HR = 1,10 ; IC95 : 0,69-1,77) Bévacizumab et cancer de l’estomac : mise à jour de l’étude de phase III AVAGAST ESMO 2010 - D’après Van Cutsem E et al., abstr. 713 actualisé Capécitabine+ cisplatine+ bévacizumab • Pas de différence significative de SG (Kang Y et al., J Clin Oncol 2010 : LBA 4007) • Mais différences interrégionales : • Amérique (Nord + Sud) : HR = 0,63 • Europe : HR = 0,85 • Asie : HR = 0,97 R 1:1 L1 (n = 774) Capécitabine+ cisplatine+ placebo • Capécitabine 1 000 mg/m2 J1-J14 • Cisplatine 80 mg/m2 à J1 (6 cycles max) • Bévacizumab 7,5 mg/kg à J1 Pourrait expliquer les différences de SG entre les régions

  18. CHAPITRE III Cancers du pancréas

  19. Cancers du pancréas 15 Objectif principal : SG Objectifs secondaires : RO (RECIST), SSP, toxicité, QdV Statistiques : inclusion de 360 patients pour montrer une augmentation de la SG de 7 à 10 mois, analyse en intention de traiter Phase III randomisée comparant le FOLFIRINOX à la gemcitabine en première ligne Résultats finaux de l’essai PRODIGE 4/ACCORD 11 ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé FOLFIRINOX (n = 171) Inclusion ADK du pancréas métastatique OMS 0 ou 1 1re ligne Bili < 1,5 N R 1:1 Gemcitabine (n = 171) • FOLFIRINOX (J1 = J14) • Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 • Irinotécan 180 mg/m2 à J1 • 5-FU bolus 400 mg/m2 à J1 • Acide folinique 400 mg/m2 à J1 • 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (46 h) • Gemcitabine 1 000 mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4

  20. Cancers du pancréas 16 Inclusions de janvier 2005 à octobre 2009 Arrêt après 342 patients, analyse intermédiaire positive 273 décès (79,8 %) ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé

  21. Cancers du pancréas 17 • 42,5 % de G-CSF dans le bras FOLFIRINOX versus 5,3 % dans le bras gemcitabine • Pas de différence de QdV Tolérance ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé

  22. Cancers du pancréas 18 Résultats ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé Survie sans progression Survie globale 100 100 HR = 0,47 ; IC95 : 0,37-0,59 ; p < 0,0001 HR = 0,57 ; IC95 : 0,45-0,73 ; p < 0,0001 75 75 Patients sans progression (%) Patients vivants (%) 50 50 25 25 FOLFIRINOX FOLFIRINOX Gemcitabine Gemcitabine 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps (mois) Temps (mois)

  23. Cancers du pancréas 19 Gemcitabine + erlotinib versus capécitabine + erlotinib : étude randomisée de phase III avec cross-over (AIO) ESMO 2010 - D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualisé Gemcitabine +erlotinib Capécitabine (n = 147) R 1:1 • Objectif principal :TTF • Objectifs secondaires : RO, TTF1, SG, toxicité, QdV Capécitabine +erlotinib Gemcitabine (n = 132) L1 Stratification par centre et stade (LA vs méta) • Gemcitabine 1 000 mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4 • Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j J1-J14 (J1 = J21) • Erlotinib 150 mg/m2 p.o. Résultats globaux de survie

  24. Cancers du pancréas 20 • Équivalence des 2 séquences thérapeutiques (Gem + Erlo  Cap ou Cap + erlo  Gem) • Rash et SMP = facteurs de bon pronostic, de même que l’absence de mutation de KRAS Survie globaleen fonction du stade, de la toxicité et du KRAS ESMO 2010 - D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualisé Temps jusqu’à échappement thérapeutique après L2en fonction du SMP SMP : syndrome main-pied.

  25. Cancers du pancréas 21 Adénocarcinome du pancréas avec cibles mesurables en RECIST FOLFIRINOX après gemcitabine L1 (janvier 2003 – novembre 2009) FOLFIRINOX en deuxième ligne : résultats d’une étude rétrospective unicentrique française ESMO 2010 – D'après Assaf E et al., abstr. 740 actualisé • FOLFIRINOX en L2 faisable et taux de réponse intéressant • Mérite une étude de phase III, de stratégie ?

  26. CHAPITRE IV Cancers des voies biliaires

  27. Cancers des voies biliaires 22 Thérapie photodynamique (PDT) = perfusion d’un photosensibilisant qui, se logeant préférentiellement dans les cellules tumorales, va permettre la destruction de celles-ci sous l’action de la lumière PDT associée à une amélioration du drainage biliaire, de la QdV et de la SG par rapport au drainage biliaire seul dans une étude (Ortner ME et al., Gastroenterology 2003) Prothèse biliaire avec ou sans thérapie photodynamique : étude de phase III multicentrique randomisée Photostent-02 ESMO 2010 - D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé Inclusion Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique Bismuth II-III, non résécable OMS 0-3 Espérance de vie > 12 sem. Drainage biliaire adéquat Drainage biliaire (voie endoscopique ou percutanée) R 1:1 Drainage biliaire + PDT (n = 240) PDT : porfimère sodique 2 mg/kg i.v. (48 h avant activation)puis pose de prothèse biliaire • Objectif principal : SG

  28. Cancers des voies biliaires 23 92 patients inclus (essai fermé suite à une analyse par un comité indépendant) 2 groupes bien équilibrés (métastatique : 33 %, vésicule : 10 %) Suivi médian : 5 mois ESMO 2010 - D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé Survie globale 100 75 HR = 1,98 ; IC95 : 1,18-3,31 ; p = 0,010 50 Patients vivants (%) Drainage seul 25 PDT + drainage 6,1 9,2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Temps (mois) • Pas de différence significative en termes de SSP (3,4 mois avec PDT versus 4,2 mois ; HR = 1,37 ; IC95 : 0,86-2,18 ; p = 0,18 • Effets secondaires globalement comparables dans les 2 groupes

  29. Cancers des voies biliaires 24 • Cet essai montre l’absence de bénéfice de la PDT en plus du drainage biliaire dans les cholangiocarcinomes non résécables La SG, inférieure dans le bras PDT, pourrait s’expliquer par la CT reçue par les patients après le drainage biliaire avec ou sans PDT • 26,1 % des patients du bras PDT versus 45,7 % des patients du bras drainage seul ont reçu une chimiothérapie après (p = 0,050) • 5 des 12 patients du bras PDT ont reçu un autre protocole que les "standards" (gemcitabine ou gemcitabine + cisplatine) • Le délai entre la randomisation et le début de la CT était de 36 jours dans le bras drainage seul versus 102 jours dans le bras PDT (p = 0,002) • La SG des patients traités par CT a été significativement supérieure à celle des patients non traités par CT (HR = 1,65 ; IC95 : 0,97-2,78 ; p = 0,062) ESMO 2010 - D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé

  30. CHAPITRE V Cancers colorectaux métastatiques : traitement

  31. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 25 Microsphères produites à partir d'alcool polyvinylique, permettant de fixer l’irinotécan Administration par voie i.a. dans l’artère vascularisant les métastases, qui est ensuite embolisée Étude de phase III randomisée italienne Objectif principal : augmenter la SG médiane de 40 % à 2 ans Chimioembolisation de métastases hépatiques avec des microsphères chargées d’irinotécan versus FOLFIRI ESMO 2010 - D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé Chimioembolisation DEBIRI (x 2 à 1 mois d’intervalle) (n = 36) Inclusion PD sous CT systémique R 1:1 DEBIRI : Drug-Eluting Beads + iri. FOLFIRI (x 8) J1 = J15 (n = 38) (n = 74) Au moins 2 lignes de CT antérieures

  32. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 26 • Toxicités aiguës du DEBIRI comprenant principalement des douleurs aiguës (30 % de grade 3), des vomissements (25 %) et des asthénies (20 %), malgré les multiples traitements prophylactiques associés (hydratation, morphine, lidocaïne, antibiothérapie, corticothérapie et sétrons) Résultats ESMO 2010 - D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé * Score d’Edmonton en pourcentage par rapport à la baseline. Suivi médian : 24 mois (extrêmes : 18-36 mois).

  33. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 27 Survie sans progression Amélioration de la SG et de la SSP avec le DEBIRI (versus FOLFIRI) en L2 ou L3 d’après les auteurs (HR et p non précisés !) : • Amélioration de la SG de 43 % à 2 ans Toxicité aiguë plus importante mais peu de toxicité chronique et coût inférieur du DEBIRI Survie globale ESMO 2010 - D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé 100 100 80 80 60 60 Patients vivants (%) Patients sans progression (%) 40 40 DEBIRI 20 20 DEBIRI FOLFIRI FOLFIRI 0 0 0 250 500 750 1 000 1 250 0 200 400 600 800 1 000 1 250 Temps (jours) Temps (jours) • Traitement prometteur, pour les patients avec MH isolée ou pour ceux avec MH + métastases extra-hépatiques en association avec un traitement systémique • Quand l’utiliser ? En L1 chez des patients sélectionnés ? Chez les patients chimio-résistants ?

  34. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 28 Dans cette étude, l’ajout du bévacizumab au FOLFOX ou au FOLFIRI ne semble pas modifier la RO ni la SG, mais de nombreuses données sont manquantes (% FOLFIRI ou FOLFOX, poursuite du bévacizumab après PD, quel traitement en L2, SSP…) FOLFOX ou FOLFIRI avec ou sans bévacizumab : une étude de phase III randomisée grecque surprenante… ESMO 2010 - D’après Stathopoulos GP et al., abstr. 606 actualisé FOLFOX ou FOLFIRI + bévacizumab R 1:1 Inclusion Patients non pré-traités (n = 114) FOLFOX ou FOLFIRI (n = 108) (n = 222) Survie globale 100 80 p = 0,13 60 Patients vivants (%) Sans bév 40 Avec bév 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps (mois)

  35. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 29 Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT Objectifs principaux : SG et SSP Objectifs secondaires : RO, durée de réponse, taux de résection de MH, incidence des complications de cicatrisation, tolérance • Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras ; 55 et 57 % des patients de chaque bras ont reçu du XELOX (et non du FOLFOX) associé au cediranib FOLFOX ou XELOX + cediranib ou placebo : essai de phase III randomisé international HORIZON II ESMO 2010 - D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé Inclusion CCRm non pré-traitéavec un OMS de 0-1 (septembre 2006 - août 2008) FOLFOX ou XELOX + cediranib (n = 502) R 2:1 FOLFOX ou XELOX + placebo (n = 358) • Cediranib 20 mg p.o.

  36. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 30 Survie sans progression Survie globale ESMO 2010 - D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé HR = 0,94 ; IC95 : 0,79-1,12 ; p = 0,57 100 HR = 0,84 ; IC95 : 0,73-0,98 ; p = 0,01 100 Cediranib 20 mg 80 80 60 60 Patients vivants (%) Patients sans progression (%) 40 40 Cediranib 20 mg 20 20 Placebo Placebo 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Temps (mois) Temps (mois)

  37. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 31 Toxicité de grade 3/4 plus fréquente dans le bras cediranib (77,8 versus 62,0 %) Effets indésirables graves plus fréquents dans le bras cediranib (40,8 versus 29,3 %) • Diarrhées (21 versus 8%), neutropénie (15,8 versus 10,6 %), thrombopénie (12,6 versus 7 %) et HTA (11 versus 2 %) de grade 3/4 • Résultats décevants • Au prix d’une toxicité plus importante, le cediranib n’a permis qu’une amélioration de la SSP mais non de la SG (autre objectif principal de l’étude), de la réponse et du taux de résection des métastases hépatiques Réponse et taux de résection des métastases hépatiques ESMO 2010 - D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé

  38. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 32 Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT Objectifs principaux : SSP (étude de non-infériorité prévue si supériorité du cediranib non démontrée) Objectifs secondaires : RO, SG, durée de réponse, QdV, tolérance • Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras FOLFOX6m + cediranib ou bévacizumab : essai de phase III randomisé international HORIZON III ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé FOLFOX6m + cediranib Inclusion CCRm non pré-traitéOMS 0-2 (n = 502) R 1:1 J1 = J14 (n = 1 422) FOLFOX6m + bévacizumab (n = 358) • Stratification • OMS : 0 versus 1-2 • Albumine : < ou ≥ 40 g/L • PAL : < ou ≥ 160 U/L • Cediranib 20 mg p.o. • Bévacizumab en continu 5 mg/kg

  39. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 33 Survie sans progression ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé • HR = 1,10 • p = 0,12 • SSP médiane • Cediranib 9,9 mois • Bévacizumab 10,3 mois 100 80 • Analyse de non-infériorité • IC95 : 0,97-1,25 • Limite requise < 1,2 60 Patients sans progression (%) 40 20 mFOLFOX6 + bévacizumab 9,9 10,3 mFOLFOX6 + cediranib 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Temps (mois)

  40. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 34 Traitement de L2 (bras cediranib et bévacizumab respectivement) : • Administré chez 44 et 41 % des patients (comprenant de l’irinotécan dans 90 % des cas) • Associé à du bévacizumab dans 5,5 et 5,3 % des cas • Associé à du cétuximab dans 8 et 6,8 % des cas Réponse objective et survie globale ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé * Analyse intermédiaire (après un suivi médian de 14 mois)

  41. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 35 La QdV était moins bonne dans le bras cediranib :temps jusqu’à altération de l’index symptomatique FACT-C plus court (HR = 1,36 ; p < 0,0001) Tolérance ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé

  42. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 36 En première ligne du CCRm, le cediranib : • Ne fait pas mieux que le bévacizumab en termes de SSP, de SG et de RO • N’a pas démontré sa non-infériorité par rapport au bévacizumab • Est plus toxique que le bévacizumab, ce qui a entraîné une diminution de la dose-intensité du FOLFOX6 dans ce bras • Est associé à une moins bonne QdV • Le bévacizumab reste donc l’antiangiogénique de référence Conclusion ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé

  43. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 37 Objectif principal : taux de réponse (RECIST) Objectifs secondaires : SSP, contrôle tumoral (RO + SD), tolérance, toxicité de grade 3/4 CCRm en première ligne : étude de phase II randomisée AIO KRK-0204XXELIRI + cétuximab versus XELOX + cétuximab ESMO 2010 - D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualisé XELIRI + cétuximab (n = 89) R 1:1 J1 = J21 XELOX + cétuximab (n = 88) • XELIRI • Capécitabine 800 mg/m2 J1-J14 • Irinotécan 200 mg/m2 à J1 • XELOX • Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j à J1 • Oxaliplatine 130 mg/m2 • Cétuximab hebdomadaire 250 mg/m2 à J1 puis 250 mg/m2/sem.

  44. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 38 • Conclusion : résultats décevants • La capécitabine est-elle la meilleure fluoropyrimidine à associer au cétuximab ? ESMO 2010 - D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualisé Résultats

  45. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 39 Étude de phase III NORDIC VII : 5-FU bolus + oxaliplatine avec ou sans cétuximab ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : RO, résection de MH, tolérance, SG, QdV A (n = 185) • FLOX • 5-FU bolus 500 mg/m² • Acide folinique 60 mg/m² à J1 et J2 • Oxaliplatine 85 mg/m² à J1 (J1 = J14) • Cétuximab 400 mg/m² à J1 puis 250 mg/m² hebdomadaire 5-FU + acide folinique 5-FU + acide folinique 5-FU + acide folinique R 1:1:1 Oxaliplatine Oxaliplatine Oxaliplatine 5-FU + acide folinique B (n = 194) Oxaliplatine Cétuximab Stratification par centre C (n = 187) Cétuximab

  46. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 40 • Toxicité de grade 3/4 identique dans les groupes A et B, hormis le taux de diarrhées (10 versus 17 %), la toxicité cutanée (1 versus 22 %) et les réactions allergiques (3 versus 7 %) Résultats en intention de traiter de survie globale et de réponse objective ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé 100 80 60 Patients sans progression (%) 40 20 B versus A : HR = 0,89 ; IC95 : 0,72-1,11 ; p = 0,31 A 7,9 B 7,3 8,3 C 0 0 6 12 18 24 Temps (mois)

  47. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 41 Il n’existait pas non plus de différence entre les bras A et B en fonction du statut KRAS concernant : • la réponse : 47 et 46 % chez les KRAS sauvage versus 40 et 49 % chez les KRAS muté • la SG : 22,0 et 20,1 mois chez les KRAS sauvage versus 20,4 et 21,1 mois chez les KRAS muté • Raisons de ces résultats négatifs ? (schéma FLOX avec 5-FU bolus = mauvais partenaire du cétuximab ? Manque de puissance pour l’analyse selon KRAS ?) Survie sans progression en fonction du statut KRAS ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé KRAS sauvage KRAS muté 100 100 HR = 1,07 ; IC95 : 0,79-1,45 ; p = 0,66 HR = 0,71 ; IC95 : 0,50-1,03 ; p = 0,07 80 80 60 60 Patients sans progression (%) Patients sans progression (%) 40 40 20 20 A B 7,9 8,7 7,8 9,2 B A 0 0 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Temps (mois) Temps (mois)

  48. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 42 • Confirmation de la valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé • Confirmation de la validité d’une chimiothérapie intermittente • Aucune différence significative entre le bras C (traitement intermittent) et le bras A (traitement continu) en termes de RO, de SSP et de SG

  49. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 43 Panitumumab : 9 mg/kg, irinotécan : 350 mg/m2 (J1-J21) [CT de L1 à base de fluoropyrimidine, sans plus de précision] Objectif principal : taux de RO (RECIST) 85 patients inclus (avant la connaissance de la valeur prédictive du statut KRAS) Panitumumab + irinotécan toutes les 3 semaines en deuxième ligne : étude de phase II multicentrique espagnole non randomisée ESMO 2010 - D’après Gomez A et al., abstr. 583 actualisé Résultats chez les patients KRAS sauvage (n = 53)

  50. Cancers colorectaux métastatiques : traitement 44 Évaluation de la reproductibilité inter-observateur (abstr. 590) • Évaluation des 74 premiers patients inclus dans le protocole PETACC 8 (FOLFOX versus FOLFOX + cétuximab) par 3 pathologistes différents • Pas de concordance dans 16 cas (22 %) avec au moins 1 pathologiste • Concordance entre les 3 pathologistes dans 58 cas (78 %) • Discordance bien distribuée entre les 3 pathologistes Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ? ESMO 2010 - D’après Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisés

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