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Inselspital / Universitätsspital Bern S. Weidner

Neue Therapieverfahren bei metastasierten initial differenzierten u. medullären Schilddrüsenkarzinomen Therapie mit Multikinaseinhibitoren. Inselspital / Universitätsspital Bern S. Weidner. Erfahrungen aus 4 Multicenterstudien zur Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren.

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Presentation Transcript

  1. Neue Therapieverfahren bei metastasierten initial differenzierten u. medullären SchilddrüsenkarzinomenTherapie mit Multikinaseinhibitoren Inselspital / Universitätsspital Bern S. Weidner

  2. Erfahrungen aus 4 Multicenterstudienzur Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren • Single Group Phase II Studie mit Motesanib Diphosphat (AMG706) Amgen nicht jodavides initial differenziertes metastasiertes Schilddrüsenkarzinom Hauptstudie 48 Wochen (Start 2005) N Engl J Med 2008; 359:31-42 • Aktuell Open Lable Treatment Extension Studie AMG 706 • Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mit ZD6474 (Zactima) Astra Zeneca Multiple metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom • Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mitZD6474 (Zactima) Astra Zeneca Fortgeschrittenes od. multiple metastasiertes papilläres od.follikuläres Schilddrüsenkarzinom mittels Radiojodtherapie nichtmehr therapierbar

  3. Wirkungsprinzip Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind an die Zellmembran gebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne eine Enzymgruppe, die Tyrosinkinase, trägt, welche die Phosphorylierung von Tyrosin-Resten von Proteinen ermöglicht. Sie sind u. a. beteiligt an Zellwachstum. www.wikipedia.de www.chemgapedia.de

  4. Rezeptorblockade Rezeptorausbildung variabel:-> je wachstumsaktiver desto mehr -> verstärkte Wirkung in Tumorgewebe

  5. Ablauf • Einnahme in Tablettenform täglich - ambulant • Start mit Maximaldosis • Dosisreduktion / Therapieaussetzen aufgrund vonNebenwirkungen möglich • Regelmässige Kontrollen gemäss Studienprotokoll:Labor, RR, Puls, EKG, Temperatur • Monitoring des Therapieverlaufs mit PET-CT

  6. Adverse Events • Diarrhoe 75% • Kopfschmerz 75% • Fatigue 63% • Übelkeit 63% • Blutdruckanstieg 63% • Phototoxizität (ZD6474) 80% • Schlafstörungen 50% • Husten / bronchitische Beschw. 50% • Gelenk/ Knochenschmerz 50% • Appetitlosigkeit 38% • TSH Anstieg 25% • Gewichtsverlust 25% • EKG Veränderungen PQ-Verlängerungen 5%

  7. Serious Adverse Events • SAE: - Tumorlyse von Lebermetastasen - Dekompensation einer vorbestehenden Depression - Cholecystektomie bei Lithiasis ohne Entzündungszeichen - Kammerflimmern mit REA, nachfolgend SM-Implantation - Darmblutung mit Transfusionspflichtigkeit • Hospitalisationen: - Fenestration L1/2 bei deg. Veränderungen - Vertebroplastie bei path WK Frakturen • Radiatio: - progredienter Schmerzsymptomatik, neurologischer Symptome bei Progredienz von ossären Metastasen • Resektion u. Radiatio: - Progredienz/ Neurologie/ Schmerzsymptomatik bei Lymphknoten u. Hautmetastasen

  8. Tumorlyse 8 Tage nach Therapiestart 8 Tage post Therapie Lebermetastasen vor Therapie PET/CT mit 18F-FDG <60% SUV, early response Thyroid in Review

  9. 25.11.05 09.03.09 Pulmonale Metastasenpapilläres SD-Carcinom

  10. 25.11.05 09.03.09 Ossäre Metastasenpapilläres SD-Carcinom

  11. Monitoring mittels PET/CT Glukosestoffwechsel (FDG-PET, SUVmax) CT (longest diameter, mm) Therapiestart 11/05, seit Mai 2006 nach RECIST partial response der Lungenmetastasenjedoch Progredienz der Skelettmetastasen (Non Target Lesions)

  12. Tumormonitoring mit PET-CT:Verläufe SUV max / Tumorgrösse Langzeitverlauf : Okt 05 – Mrz 09 Husten/Dyspnoe 4 Wochen Jan 06 – Mrz 09 Stop 6 Wochen WS-Operation Husten/Dyspnoe 4 Wochen Stop 4 WochenCholecystektomie Stop 4Wochen Radiatio WS Metast. Stop 10Tage Vertebroplastie

  13. TSH>0,1 Tumormarker Thyreoglobulin Verläufe

  14. Bei Therapieende Vor Therapiebeginn Bei Therapieende Medulläres SD-Ca, pT4N1M0 Vor Therapiebeginn

  15. Medulläres SD-Ca, pT4N1M1 1 Jahr Therapie 1 Jahr unter Zactima Vor Therapiebeginn Vor Therapiebeginn Medulläres SD-Ca, pT4N1M1

  16. Tumormarkerverläufe Calcitonin basal

  17. Zusammenfassung • Langzeit Stabilisation/ Wachstumsverlangsamung von zuvor progredienten Tumorverläufen ist möglich • Progress unter Therapie vor allem bei Knochenmetastasen • Therapieaussetzen führte zu Anstieg des Glukosestoffwechsels u. ggf. zu Grössenzunahme von zuvor konstanten Metastasen • Nebenwirkungen benötigen ein regelmässiges Monitoring (Notfalltelefon) mit Spitalhintergrund • Chirurgische Eingriffe waren unter Sistieren der Studienmedikation ohne Wundheilungsstörungen gut möglich

  18. Ausblick • Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zum metastasierten Medullären Schilddrüsencarcinom • Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zumnicht jodaviden initial differenzierten Schilddrüsencarcinom • Studien zum Wirkprinzip von Multikinaseinhibitoren • Kombination mit anderen Therapiemodalitäten / Interdisziplinäre Zusammenarbeit

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