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Diabetes y expectativa de vida

Diabetes y expectativa de vida. Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5%Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diab

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Diabetes y expectativa de vida

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Presentation Transcript

    1. Diabetes y expectativa de vida

    2. Diabetes y expectativa de vida Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor

    3. La diabetes mellitus Es responsable de: 15% de los IAM 48% de las amputaciones no traumáticas de m. Inferiores 15% de los pacientes en hemodiálisis Primera causa de ceguera no traumática SADAC, 1998

    4. Clasificación Diabetes tipo 1 A. Inmunomediada B. Idiopática Diabetes tipo 2 Otros tipos específicos Defectos genéticos de la función de la célula beta Defectos genéticos de la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Inducida por tóxicos o agentes químicos Infecciones Formas no comunes de diabetes inmunomediada Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con DM Diabetes mellitus gestacional

    15. DECODE y glucemia de la 2° hora

    16. UKPDS: cambios en tratamiento

    17. Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGO Combinada Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al acostarse Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar Modificaciones: según monitoreo capilar predesayuno, cada 7 días, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140 Cuándo pasar a 2 dosis?: podría ser al llegar a 40 UI nocturnas (no está claro).

    18. Insulinoterapia Insulinoterapia exclusiva Podría hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.

    19. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

    20. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

    21. Secretagogos Sulfonilureas: Primera Generación: Clorpropamida Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida Mecanismo de acción: cierre de canales de K+ Reacciones adversas: Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones) Hepatotoxicidad Hemotoxicidad Toxicidades particulares: Clorpropamida Interacciones

    22. Secretagogos: sulfonilureas

    23. Metformina Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosa Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento Efectos adversos: Digestivos (los más frecuentes) Anemia megaloblástica Acidosis láctica Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadas

    24. Metformina Acciones sobre la producción de glucosa Principalmente: inhibición de la GNG hepática Inhibición de la glucogenolisis (?) Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995) Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa Incremento de la captación muscular de glucosa (?) Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?) Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)

    25. Metformina Mecanismo de acción A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposición No afecta la oxidación de succinato Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de cadena respiratoria) Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentración dependiente Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000

    26. Metformina Modulación enzimática dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259 El efecto sobre la cadena respiratoria podría no ser directo sobre mitocondria

    27. Metformina Farmacocinética Dimetilbiguanida Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60% Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta Absorción por proceso saturable (?) Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina Eliminable por hemodiálisis Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996

    28. Tiazolidinodionas Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona Agonistas PPAR gamma Reducen insulinorresistencia Reacciones adversas: Gastrointestinales Edemas Ganancia de peso Elevación de LDL HEPATOTOXICIDAD

    29. Repaglinida Rápida absorción oral Biodisponibilidad oral cercana al 60% Metabolización hepática (98%). Metabolitos inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de M12 y M5) Vida media 0.7 h (0.5-1.4) Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina

    30. Biología del adipocito

    31. Rosiglitazona y pioglitazona Efectos adversos Hipoglucemia Incremento de peso Edema Cefalea Anemia Hipercolesterolemia Hepatotoxicidad Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales Podrían precipitar ICC

    32. Rosiglitazona y Pioglitazona Rosiglitazona Bd 99% Lig prot. 99.8% Tmáx 1h Vida media: 3-4 hs CYP2C8 Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg Pioglitazona Bd >80% Lig Prot. 99% Tmáx 2 h Vida media: 7 hs – Metabolito activo: 24 hs CYP3A4 y CYP2C9 Dosis: 15-30 mg (hasta 45 mg)

    33. Agonistas duales PPAR alfa-gamma Actividad metabólica Reducción Máx Glucemia(%) Reducción máx TG (%) Ragaglitazar 61 61 Reglitazar 39 42 Isaglitazona 57 52 KRP 297 60 58 Farglitazar 38 46 Tesaglitazar 60 74

    34. Insulinorresistencia

    35. Drogas que modifican la producción hepática de glucosa Biguanidas Antagonistas sobre receptores a glucagon Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa

    36. Metabolismo hepático de la glucosa

    37. Canales de potasio ATP sensibles

    38. Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular

    39. Metabolismo y excreción de Repaglinida Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t½ aproximadamente 1 h) Metabolizado en hígado por el citocromo P450 3A4 No acumulación en tejidos Excretado primariamente (90%) via biliar Metabolism and excretion of NovoNorm® Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity. Metabolism and excretion of NovoNorm® Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity.

    40. Metabolismo y excreción de Nateglinida Absorbido y eliminado rapidamente No acumulación en tejidos Un 15-20% se elimina por vía renal como droga inmodificada Metabolism and excretion of NovoNorm® Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity. Metabolism and excretion of NovoNorm® Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity.

    41. Hipoglucemias

    42. Glucagon Like Peptides Tras una carga oral de glucosa, la secreción insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia. Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto: GIP (células K del duodeno) GLP-1 (células L ileales –yeyuno y colon-) Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002

    43. Glucagon Like Peptides En Páncreas, proceso postranslacional: Proglucacon ? Glucagon + MPGF En células L, proceso postranslacional: Proglucagon ? glicentina GLP-1 GLP-2

    44. GLP-1 El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia de modo más manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000 Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993 Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células beta, así como en la diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001

    45. Acciones del GLP-1

    46. Acciones del GLP-1

    47. Metabolización del GLP-1

    48. Dipeptidil Peptidasa IV Conocida también como proteína de superficie linfocitaria CD26 Actividad de peptidasa posprolina o posalanina Existe como glicoproteína ligada a membrana, 110 kDa También existe como forma circulante, 100 kDa Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y linfocitos

    49. Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos Xaa-Pro Endomorfina 2 Enterostatina Bradikinina Sustancia P NPY PYY Aprotinina RANTES GCP-2 MCP-1, 2 y 3 IGF-I Procolipasa IL-2 e IL-1b Prolactina HCG Etcétera Xaa-Ala GIP GHRH GLP-1 GLP-2 Etcétera

    50. La administración de GLP-1 o sus análogos

    51. Empleo de inhibidores de DPP IV

    52. NN2211 – Administración en humanos Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanas

    53. Exendin-4

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