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XXème Colloque de Virologie de Versailles

C. E. N. T. R. E. H. O. S. P. I. T. A. L. I. E. R. U. N. I. V. E. R. S. I. T. A. I. R. E. D. '. A. N. G. E. R. S. XXème Colloque de Virologie de Versailles. 25 Novembre 2008 Clinique et cas groupés Dr A. DUCANCELLE UF de virologie, CHU d’Angers. 2007. C.

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XXème Colloque de Virologie de Versailles

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Presentation Transcript

  1. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S XXème Colloque de Virologie de Versailles 25 Novembre 2008 Clinique et cas groupés Dr A. DUCANCELLE UF de virologie, CHU d’Angers

  2. 2007 C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S 2006 2005 Allemagne (Preiss et al, Infection 2006) 2004 2003 2001 Japon 1 cas = génotype III (Kumagai et al., Intern Med. 2004) 2000 Japon 1 cas = génotype IV (Kuno et al., Hepatol Res. 2003) 1999 1998 Espagne 7 cas =génotype 3 (Buti et al., J Hepatol. 2004) Argentine (Schlauder et al, JID 2000) Italie Variant It1 (Zanetti et al, JMedVirol 1999) Historique France (Colson et al, JCV 2007) France (Buisson et al, Acad Natl Med 2006) France (Mansuy et al, JCM 2004) Australie (Worm et al, J Gen Virol 2000) USA Angleterre (Wang Y J Med Virol 2001) 2 souches (US-1 et US-2) génétiquement très proches (génotype III) (Schlauder et al., J Gen Virol. 1998) Mushahwar IK, J Med Virol, 80:646-648 (2008)

  3. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Introduction Hépatite E = maladie émergente en France mais aussi en Espagne, en Angleterre, en Hollande, aux USA Nicand E et al, Hépatite E : maladie émergente ? Pathologie Biologie (2008)

  4. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Enquête Nationale Française sur l’hépatite E • Etude rétrospective nationale (96 centres affiliés à ANGH) entre janvier 2004 et janvier 2007 • Cartographie des cas d’hépatite E aiguë • Confirmer ou non la prépondérance des cas autochtones • Préciser l’origine potentielle de la contamination C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

  5. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S 12 9 Enquête Nationale Française sur l’hépatite E • Gradient nord/sud des cas d’hépatite E aiguë : • sur 53 cas : • 44 dans le sud (régions PACA et midi Pyrénées) • 8 cas dans le nord • 47 cas sur 53 : hépatite autochtone (90%) 10 C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

  6. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Enquête Nationale Française sur l’hépatite E • Données épidémiologiques : • Moyenne d’âge = 56 ans  15, origine caucasienne, zone rurale • Circonstances de découverte de l’hépatite aiguë E • Non spécifiques dans 26 cas (49 %): S. pseudogrippal (9 cas) , vomissements+diarrhées (9 cas), arthralgies+myalgies (4 cas), asthénie isolée (3 cas), rash cutané (1 cas) • Ictère  fièvre dans 25 cas ( 47% cas) • Asymptomatique (2 cas) C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

  7. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Enquête Nationale Française sur l’hépatite E • Deux patients décédés suite à une hépatite fulminante • 1 cas : homme de 76 ans, décès 34 jours après le diagnostic • Consommation d’alcool >60gr/j • PBH : signes histologiques d’hépatite fulminante et d’hépatite cholestatique, de cholangite, de fibrose • 1 cas : homme de 59 ans, décès 52 jours après le diagnostic • PBH : signes histologiques d’hépatite fulminante sur un foie d’hépatite chronique C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

  8. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S ALAT > 10N 100% des cas 14 cas 39 cas ARN VHE - sérum et/ou selles IgG anti-VHE positif dans 10/14cas IgM anti-VHE positif dans 6/6cas Présence d’ IgG anti-VHE et/ou IgM anti-VHE positif ARN VHE + sérum et/ou selles Génotypage 3f pour tous les patients Enquête Nationale Française sur l’hépatite E • Diagnostic biologique de l’hépatite E

  9. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S 12 cas (23%) 11 cas (21%) 4 cas (7%) Consommation de fruits de mer (Sud de la France) Consommation directe ou indirecte d’eau (forage personnel ou rivière) Consommation d’eau et fruits de mer 1 cas : Acquisition d’un porc domestique Enquête Nationale Française sur l’hépatite E • Facteurs de risque de contamination par le VHE : 26 cas (49%) : aucun facteur de risque identifié C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

  10. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Enquête Nationale Française sur l’hépatite E • Messages • Hépatite E sous estimée : dans la majorité des cas , forme clinique pauci- voire asymptomatique • Recherche des facteurs de risque de contamination par le VHE infructueuse • Intérêt des outils sérologique et virologique dans le diagnostic de l’hépatite E • Taux de mortalité : 4,2 % (similaire à celui des zones endémiques) • consommation d’alcool et hépatopathies chroniques facteur de mauvais pronostic Virus VHE = cause d’hépatite fulminante dans les pays industrialisés

  11. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas groupés Hépatite E autochtone en France après consommation de viande de porc séchée Autochtonous hepatitis E in France after consumption of raw pig meat • Guillaume Deest (1), Lawrence Zehner (2), Catherine Gaudy-Grafin (2), Thomas Duboeuf (1), Elisabeth Nicand (3), Yannick Bacq (1). (1) Service d’Hépato-gastro-entérologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours ; (2) Laboratoire de Bactériologie-Virologie, Hôpital Bretonneau, CHRU de Tours ; (3) Fédération de biologie clinique, hôpital d’instruction des armées du Val-De-Grâce, Paris Deux cas d’hépatite virale E autochtones chez un couple ayant consommé de la viande de porc séchée lors d’un séjour dans le Sud Est de la France Gastroentérol Clin Biol 2007; 31(12) :1095-1097

  12. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas groupés • Femme de 46 ans : hospitalisée le 14 octobre 2006 pour une hépatite aiguë (ictère franc, urines foncées, selles décolorées) avec cytolyse hépatique à 40N et TP = 60% • Homme de 50 ans: tableau clinique similaire avec cytolyse hépatique à 50N et TP = 100% • Anamnèse : Syndrome pseudo-grippal 14 jours avant • Début de l’ictère 7 jours avant • Bilan étiologique négatif : élimination d’une hépatite autoimmune, • médicamenteuse et virale VHA, VHB, VHC • Echographie abdominale : normale

  13. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Apparition concomitante des signes cliniques d’hépatite aiguë Sérologies VHA, VHB, VHC négatives Voyage dans le Sud Est de la France Consommation de viande de porc séchée 4 semaines avant le début des symptômes Hépatite E et Cas groupés Diagnostic de l’hépatite E aiguë

  14. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas groupés • Diagnostic biologique (a) Aldatis HEV IgM Elisa, (b) Aldatis HEV IgG Elisa • Génotypage : 2 patients infectés par le même virus de génotype 3 (homologie de séquence de 93 à 96% avec les souches françaises, néerlandaises et espagnoles) Gastroentérol Clin Biol 2007; 31(12) :1095-1097

  15. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas groupés • Messages • Hépatite E autochtone liée à un génotype 3 • 1ère étude française : contamination du VHE par la consommation de la viande de porc domestique fumée non cuite Porc = réservoir animal majeur du VHE Hépatite E = zoonose

  16. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas groupés • Infection du VHE au sein de nombreuses espèces animales testées dans les pays industrialisés 10 % 42,7 % Nicand E et al, Hépatite E : maladie émergente ? Pathologie Biologie (2008)

  17. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas familiaux Cas groupés d’hépatite virale E au sein d’une famille

  18. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas familiaux • Mr L., 41 ans : hospitalisé au CHU d’Angers le 01/10/04 pour ictère, prurit, asthénie • Anamnèse : Sd pseudo-grippal, prurit généralisé ayant débuté vers le 24/09/04, asthénie modérée depuis environ 1 mois • Examen clinique : ictère conjonctival, urines foncées • Bilan biologique (01/10/04) : • Cytolyse hépatique : ALAT 1837, ASAT 1216 • Cholestase : PAL 469, GGT 1293, Bili totale 78µmol, Bili conjuguée 60 µmol • TP 105%

  19. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite virale E ? Hépatite E et Cas familiaux • Recherche de l’étiologie • Pas d’hépatite médicamenteuse, toxique, auto-immune • Hépatite virale ?  Sérologies : • Hépatite A : infection ancienne guérie • Hépatite B et C : négatif • EBV et CMV : infection ancienne IgM et IgG anti-VHE (Genelabs Diagnostics, Abbott) RT-PCR VHE (86 pb ORF2) sérum + selles

  20. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas familiaux • Caractéristiques virologiques et biochimiques du cas index *nd : non déterminé

  21. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas familiaux • Caractéristiques virologiques et biochimiques de Mme L • Ictère et asthénie ++ vers le 14.10.06

  22. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas familiaux • Caractéristiques virologiques et biochimiques des autres cas contact • fils âgé de 5 ans, asthénie, anorexie, fièvre • fils âgé de 1ans, fièvre intermittente

  23. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Contamination intrafamiliale simultanée ou transmission interhumaine directe par voie oro-fécale? Hépatite E et Cas familiaux • Contamination ? • Cas autochtone : pas de voyage hors de France • Consommation de fruits de mer = coquillages (bigorneaux, bulots, huîtres) en Vendée mi-septembre • Baignade dans le lac St Ferréol (région Languedoc-Roussillon), fin août 2004

  24. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Cas familiaux • Messages • Forme pauci-symptomatique chez les enfants • Forte réactivité des IgG anti-VHE = hépatite aiguë même en l’absence d’IgM anti-VHE • Intérêt de l’ARN VHE dans le diagnostic d’hépatite aiguë E • Virémie prolongée à distance de l’épisode aigu (lien avec le génotype ?, source de contamination au sein de la famille ?)

  25. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Transfusion • Prévalence du VHE chez les donneurs de sang (529 donneurs) : 16.6% (14.2% chez les donneurs vivant en ville et 19.1% à la campagne) (P = 0.13). • Forte prévalence du VHE chez les donneurs de sang pratiquant la chasse (loisir ou profession) (P = 0.038). • Prévalence du VHE chez les donneurs de sang à Paris et Loire-Atlantique : 3,2 % (Boutrouille et al, JClinMicrobiol 2007 45:2009-2010)

  26. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Vaccination • Candidats vaccins • Expression dans E.Coli d’une protéine fusion comprenant la tryptophane synthétase et le fragment (221-660 AA) de l’ ORF2 • Expression en cellules d’insecte d’une protéine recombinante de capside 56 kDa du VHE (112-607 AA de l’ORF2) • Production in vitro de pseudo-particule virale (VPL) après expression d’une protéine recombinante de capside 54 kDa du VHE (tronquée de 111 AA en N-term) en cellules d’insecte • ADN plasmidique recombinant contenant la totalité de l’ORF2 ou l’ORF3 Emerson HU et al; Trends in molecular medecine 2001; 7(10):462-466 Renoux V et al; Vaccine 2008; in press

  27. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Vaccination • Essai clinique phase II avec le vaccin recombinant 2000 patients 1000 groupe vaccin 3 doses vaccinales de 20 µg à 0, 1 et 6 mois 1000 groupe placebo 3 doses placebo à 0, 1 et 6 mois 1000 patients en ITT 896 patients (3 doses) 39 patients (1 dose) 65 patients (2 doses) 1000 patients en ITT 898 patients (3 doses) 40 patients (1 dose) 62 patients (2 doses)

  28. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Hépatite E et Vaccination • Essai clinique avec le vaccin • recombinant • Aucun effet secondaire • Efficacité vaccinale après 3 doses complètes = 95,5 % (95% CI : 85,6-98,6) : 3 hépatites E dans le groupe vaccin et 66 dans le groupe placebo • Efficacité vaccinale en ITT = 88,5 % (95% CI : 77,1-94,2) : 9 hépatites E dans le groupe vaccin , 78 hépatites dans le groupe placebo • Séroconversion VHE = 81,3%(1 mois après la 2ème dose) • Séroconversion VHE = 100% après 3 doses

  29. C E N T R E H O S P I T A L I E R U N I V E R S I T A I R E D ' A N G E R S Conclusion • Hépatite E est une maladie émergente dans les pays industrialisés • Touche les sujets de plus de 50 ans • Nécessité de caractériser tous les cas d’hépatite E autochtone  mode de transmission du VHE • Génotype 3 +++ (3e, 3f et 3c) • Terme pour la disponibilité d’un vaccin non défini

  30. FIN

  31. Hépatite E et vaccination • Essai clinique avec le vaccin recombinant produit dans les cellules d’insecte • Phase I : 88 volontaires américains  efficace et sans effets secondaires • Phase I : 2 doses vaccinales de 5µg ou de 20µg à 0, 1 et 6 mois ; 22 volontaires népalais dans chaque groupe • Aucun effet secondaire • Séroconversion VHE dès le 1er mois dans 97,7% • Séroconversion VHE dans 100% des cas à 7 mois Ling Wang et al; World J Gastroenterol 2004; 10(5) 2157-2162

  32. Hépatite E et Cas groupés 14.10.06 : Hospitalisation pour ictère franc, urines foncées et selles décolorées Patient 1 : Femme de 46 ans PCR + PCR +++ ALAT x N Ratio (DO/VS) PCR + 29.09.06 S. pseudo-grippal 07.10.06 Ictère

  33. Hépatite E et Cas groupés Patient 2 : homme de 50 ans Ratio ALAT x N PCR +++ 27.09.06 Syndrome pseudo-grippal 6.10.06 Ictère modéré

  34. Hépatite E et Transfusion • Prévalence de VHE chez les donneurs de sang (529 donneurs) : 16.6% (14.2% chez les donneurs vivant en ville et 19.1% à la campagne) (P = 0.13). • Forte prévalence de VHE chez les donneurs de sang pratiquant la chasse (loisir ou profession) (P = 0.038). • Prévalence de VHE chez les donneurs de sang à paris : 3,2 % (Boutrouille et al, J Clin Microbiol 2007 45:2009-2010)

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