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Alterazione flusso salivare da radioterapia Protocolli terapeutici di xerostomia e scialorrea

Mediterranean School of Oncology Corso Multidisciplinare di Patologia Orale e del Massiccio Frontale Patologie delle ghiandole salivari: Management medico e chirurgico Roma, 19-21 Ottobre 2006. Alterazione flusso salivare da radioterapia Protocolli terapeutici di xerostomia e scialorrea.

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Alterazione flusso salivare da radioterapia Protocolli terapeutici di xerostomia e scialorrea

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  1. Mediterranean School of Oncology Corso Multidisciplinare di Patologia Orale e del Massiccio Frontale Patologie delle ghiandole salivari: Management medico e chirurgico Roma, 19-21 Ottobre 2006 Alterazione flusso salivare da radioterapiaProtocolli terapeutici di xerostomia e scialorrea Maddalena Manfredi Sezione di Odontostomatologia Università di Parma

  2. Neoplasia distretto testa-collo • Carcinoma testa-collo neoplasia più frequente del distretto • Scopo terapia: trattamento che include il preservare la funzione dell’organo colpito • Terapia: Chirurgia, Radioterapia (RT), chemioterapia • Spesso tecniche combinate

  3. Neoplasia testa-collo • La scelta del trattamento è legata: -sede neoplasia -dimensioni neoplasia -caratteristiche istologiche -profondità di invasione -stage neoplasia -trattamenti già effettuati -necessità ricostruttive chirurgiche -impatto sulla qualità di vita del paziente (QoL) -salute del paziente -scelte del paziente

  4. RT testa-collo • La terapia radiante (RT) è spesso usata da sola o in aggiunta alla chirurgia per trattare neoplasie del distretto testa-collo • Scopo della terapia è il controllo della neoplasia primaria e delle possibili metastasi

  5. RT distretto testa-collo • La dose giornaliera di RT e la dose totale sono basate su la dimensione tumore e la situazione clinica individuale • Dose giornaliera è in genere di 1.8-2 Gy, 5 giorni alla settimana, per una dose totale di 50-70 Gy (5-7 settimane trattamento)

  6. Complicanze della RT • RT colpisce tutti i tessuti, non solo c. tumorali • Numerose complicanze del distretto: - acute - croniche

  7. ACUTE Mucositi Infezioni batteriche e/o fungine Disfunzioni gh. salivari Alterazioni gusto CRONICHE Fibrosi ed atrofia mucose Carie Necrosi tessuti molli Osteoradionecrosi Alterazioni gusto Fibrosi muscolare/cutanea Infezioni batteriche, fungine, virali Complicanze orali RT

  8. Ghiandole salivari • 620/1000-1500 ml saliva/die • Gh. salivari maggiori producono più del 90% secrezioni salivari • Gh. salivari minori 10% saliva • Saliva basale prodotta: -26% parotidi -69% sottomandibolari -5% sublinguali • Saliva stimolata prodotta al 70% parotidi

  9. Ghiandole salivari • Gh. salivari sono estremamente radiosensibili • Alterazioni quantitative (iposalivazione-xerostomia) e qualitative saliva • Maggior parte del flusso salivare stimolato è mantenuto quando le parotidi sono escluse dalla RT • L’esclusione delle gh. sottomandibolari dalla RT è fondamentale nel preservare il flusso salivare basale

  10. Ghiandole salivari e RT • Il danno alle gh. salivari è in correlazione: 1. il volume delle gh. irradiate (parotidi) 2. dose comulativa RT 3. il frazionamento della dose RT usato

  11. Ghiandole salivari e RT • Effetti RT • dopo una settimana si assiste ad una riduzione del flusso salivare • danno peggiora con il procedere terapia • entità danno proporzionale al volume gh. all’interno campo irradiazione e alla dose somministrata

  12. RT e ghiandole salivari • Effetti RT • Esistono due diversi effetti della RT: danni precoci ed effetti tardivi a carico delle gh. salivari • Gli effetti precoci (già dopo 1 h dalla RT) evidenziano importanti alterazioni nella secrezione salivare da parte delle c. acinare ed in particolare di quelle sierose (parotide)

  13. RT e ghiandole salivari • Patogenesi alterazioni gh. salivari RT-indotte • Dati sperimentali suggerivano la morte cellulare (interfase) per apoptosi delle cellule sierose degli acini irradiate • L’intensità del processo degenerativo è legato al tempo e alla dose RT dando luogo a apotosi (basse dosi) e necrosi (alte dosi) Stephens LC et al. Radiat Res 1989;120:140-153

  14. RT e ghiandole salivari Patogenesi alterazioni gh. salivari RT-indotte • La disfunzione delle gh. salivari post RT si esplica attraverso due separati meccanismi: • Precoce alterazione funzione escretrice salivare per selettivo danno membrana cellulare c. acinare • Tardiva alterazione per morte cellulare cellule progenitrici e per danno diretto all’ambiente extacellulare Konings AWT et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1187-1194

  15. RT e ghiandole salivari Effetti RT • Il risultato di questo danno è l’atrofia cronica delle parenchima gh. salivari (parotide in particolare) con specifici danni vascolari infiammatori (endoarteriti) • Completa alterazione dell’organizzazione ghiandolare, completamente sovvertita

  16. RT e ghiandole salivari Effetti tardivi RT • La necrosi delle c. degli acini e l’atrofia ghiandolare peggiorano e permangono per oltre 6-8 mesi dopo la terapia, con conseguente iposalivazione • La ripresa della funzione ghiandolare dopo RT è controversa

  17. RT e ghiandole salivari Effetti RT • Istologicamente si osserva: -la scomparsa della struttura ghiandolare -fibrosi diffusa e periduttale -aumento calibro dotti escretori -stenosi vascolare Gandolfo S. et al. Xerostomia ed ipofunzione delle ghiandole salivari. Tiziano Cornegliano Ed, 2002

  18. RT e ghiandole salivari Effetti RT • Clinicamente si osserva: - saliva piu’ densa e schiumosa per il maggior contenuto di mucina (<danno gh. mucose) -diminuzione produzione saliva (< 50% dopo 1 settimana e < 5% dopo 6 settimane RT a 2 Gy die) -xerostomia di diverso grado Sciubba JJ & Glodenberg D. Lancet Oncol 2006;7:175-83

  19. RT e ghiandole salivari Ripresa funzione gh. salivari • E’ possibile assistere ad una parziale ripresa dopo 6-18 mesi dalla RT se la dose cumulativa alle gh. salivari non è troppo alta (24-26 Gy) • Per alte dosi (>30 Gy) l’iposalivazione è irreversibile o semipermanente Eisbruch A et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:695-704

  20. RT e ghiandole salivari Ripresa funzione gh. salivari • La disfunzione ghiandolare non dipende solo dalla dose somministrata ma anche dal volume ghiandolare irradiato • Gh. salivari non irradiate vanno incontro ad un’iperplasia compensatoria (alcuni mesi-1 anno) Porter SR et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004;97:28-46

  21. RT e ghiandole salivari Alterazioni qualitative saliva • Si assiste ad una diminuzione del pH salivare dopo 1-2 settimane di RT: • diminuzione del flusso salivare • diminuzione della concentrazione ioni bicarbonato per il danno delle radiazioni alle c. acinare e al sistema duttale Möller P. et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004;97:173-189

  22. RT e ghiandole salivari Alterazioni qualitative saliva • Alterazione potere tampone saliva con sostanziale diminuzione dopo 1 ½ mese dalla RT • Potere tampone è dipendente dal flusso salivare ma anche dalle rapide variazioni della secrezione salivari • RT ad alte dosi determinano un danno permanente al potere tampone saliva Möller P. et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004;97:173-189

  23. RT e ghiandole salivari Alterazioni qualitative saliva • Sono state descritte inoltre alterazioni della composizione salivare proteica post RT • In particolare è stata dimostrata una ridotta presenza di proteine a basso peso molecolare (frazione acidica PRP) nei pazienti irradiati rispetto a controlli sani Hanning M et al. Clin Oral Invest 2006;10:61-65

  24. RT e ghiandole salivari Iposalivazione-xerostomia • Danni a carico delle gh. salivari: -riduzione flusso salivare -cambiamenti nella composizione elettrolitica e di immunoglobuline -riduzione del pH -ripopolazione flora batterica cariogena -infezioni fungine

  25. RT e ghiandole salivari Iposalivazione-xerostomia • Mancanza di fattore umettante: - riduzione capacità chemorecettori della lingua e palato nella percezione gusti -ridotto stimolo alla secrezione saliva -saliva mucinosa presente forma una barriera alle stimolazioni termiche, meccaniche nei confronti dei recettori gustativi con inattivazione del pathway salivare Sciubba JJ & Glodenberg D. Lancet Oncol 2006;7:175-83

  26. Criteri di valutazione degli effetti acuti della RT sulle gh. salivariRadiation Therapy Oncology Group • Grado 0: nessun cambiamento • Grado 1: modesta secchezza, saliva lievemente schiumosa, leggera alterazione gustativa o gusto metallico • Grado 2: Moderata o importante secchezza, saliva schiumosa e importante alterazione gustativa • Grado 3: Xerostomia acuta • Grado 4: Necrosi gh. salivari acuta Cox JD et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1341-1346

  27. Criteri di valutazione effetti tardivi RT gh. salivariRadiation Therapy Oncology GroupEuropean Organisation for Research Treatment of Cancer • Grado 0: Nessuno • Grado 1: modesta secchezza della bocca con buona risposta alla stimolazione • Grado 2: Moderata secchezza con modesta risposta alla stimolazione • Grado 3: Completa secchezza senza risposta alla stimolazione • Grado 4: Fibrosi Cox JD et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1341-1346

  28. Terminologia per descrivere effetti collaterali RT3.0 Valutazione della Xerostomia • Grado 0: Nessuno • Grado 1: Sintomatologia (secchezza o saliva schiumosa) senza modificazione alimentazione; saliva basale >0.2 ml/min • Grado 2: Sintomatologia e significativa modificazione alimentazione (> consumo acqua, lubrificanti orali, dieta con cibi morbidi); saliva basale tra 0.1-0.2 ml/min • Grado 3: Sintomatologia che comporta estrema difficoltà all’alimentazione (necessità di nutrizione parenterale); saliva basale <0.1 ml/min Trotti A et al. Semin Radiat Oncol 2003;13:176-181 Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE): http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf; December 2003

  29. Iposalivazione e Xerostomia Pazienti Ca testa-collo che dovranno sottoporsi a RT -valutazione odontoiatrica 2-3 settimane prima RT -igiene orale professionale e domiciliare -dieta adeguata ATTENZIONE : -valutazione carie e patologie infiammatorie periapicali -patologie parodontali -protesi dentarie -denti inclusi o semi-inclusi -apparecchi ortodontici -patologie ATM -alterazioni salivari pre RT

  30. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo • Amifostina -Citoprotettore che agisce eliminando i radicali liberi durante la RT, proteggendo i tessuti sani e riducendo gli effetti collaterali RT -Significativa ritenzione amifostina e suoi metaboliti nelle gh. salivari - somministrazione iv (350-500 mg) prima di ogni seduta di RT

  31. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo • Amifostina - Studio con 2 anni follow-up su 303 pazienti con HNC sottoposti a RT (50-70 Gy in 5-7 anni) con o senza amifostina (200 mg/m2 iv) indica una riduzione della xerostomia (di grado 2), > saliva basale e ridotti livelli di secchezza nei pazienti trattati -Amifostina durante la RT riduce la severità e la durata della xerostomia e non compromette l’efficacia del trattamento RT Wasserman TH et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:985-990

  32. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo • Amifostina - Studio su 132 HCN pazienti trattati con chemio-radioterapia e amifostina (300 mg/m2 iv prima della RT) -nessuna riduzione effetti acuti o tardivi sulle gh. salivari -Tossicità grado 3 nei pazienti trattati con il citoprotettore Buentzel J et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:684-691

  33. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo • Amifostina -Alta tossicità farmaco -Trial di comparazione di due differenti dosaggi amifostina (200 vs 300 mg/m2 iv) rapidamente chiuso per effetti collaterali in 16 su 39 pz (ipotensione, vomito, reazioni allergiche) -Utilizzo amifostina come prevenzione xerostomia è ancora controverso -Alto costo De Castro GJ and Hatsue Honda Federico M. Curr Opin Oncol 2006;18:266-270 Briezel DM and Overgaard J. Lancet Oncol 2003;4:378-381

  34. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo • Amifostina - < effetti collaterali con somministrazione per via sottocutanea - via di somministrazione non approvata ufficialmente ma largamente usata nella pratica clinica - sembra inoltre proteggere anche dalla mucosite Koukourakis MI & Danielidis V. Cancer Treat Rev 2005;31:546-554 Koukourakis MI et al. J clin Oncol 2000;18:2226-2232

  35. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo B. Pilocarpina - Farmaco parasimpatico-mimetico che agisce come agonista muscarinico con attività Beta-adrenergica -Stimolazione gh. esocrine -Approvato da FDA come trattamento pz RT su tex residuo (se presente) De Castro GJ and Hatsue Honda Federico M. Curr Opin Oncol 2006;18:266-270 Briezel DM and Overgaard J. Lancet Oncol 2003;4:378-381

  36. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo B. Pilocarpina - Due trials in fase III hanno dimostrato che il farmaco è utile per il trattamento della xerostomia RT indotta (5 mg 4 volte/die) - Non si registra però alcun miglioramento della QoL dei pazienti De Castro GJ and Hatsue Honda Federico M. Curr Opin Oncol 2006;18:266-270

  37. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo B. Pilocarpina - 5-10 mg 1 h prima dei pasti -effetto inizia 30 minuti dopo l’assunzione -durata 2-3 h -numerosi effetti collaterali (disturbi gastrointestinali, > sudorazione, tachicardia, disturbi visivi) De Castro GJ and Hatsue Honda Federico M. Curr Opin Oncol 2006;18:266-270

  38. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo C. Terapia radiante ad intensità modulata (IMRT) - Tecnica avanzata che consente l’erogazione di un trattamento radiante mediante l’impiego di campi di RT ad intensità di dose modulata, non uniforme -IMRT è in grado di irradiare neoplasie a forma complessa ed irregolare in prossimità di organi critici e particolarmente radiosensibili De Castro GJ and Hatsue Honda Federico M. Curr Opin Oncol 2006;18:266-270

  39. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo C. Terapia radiante ad intensità modulata (IMRT) - Limita la dose comulativa totale di RT per le parotidi a dosaggi inferiori a 24-26 Gy per preservarne la secrezione salivare -Studio in 17 pazienti con HNC trattati con IMRT ha evidenziato poca alterazione del flusso salivare stimolato per un dosaggio di RT complessivo di 18 Gy -6 mesi post RT solo 12% pazienti con grado 3 xerostomia -Nessuna ricorrenza neoplasia Saarilahti K et al. Radiother Oncol 2005;74:251-268

  40. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo C. Terapia radiante ad intensità modulata (IMRT) -Studio comparativo su 88 pazienti dell’effetto preservante funzione salivare parotidea (scintigrafia quantitativa) di IMRT vs amifostina vs RT convenzionale -Peggiore funzione parotidea dopo RT convenzionale o RT e amifostina rispetto IMRT -Sia amifostina che IMRT attive nel preservare funzioni parotidi e l’effetto di IMRT sembra essere più importante Rudat V et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):500

  41. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo C. Terapia radiante ad intensità modulata (IMRT) -IMRT vantaggiosa rispetto RT convenzionale -Necessità di studi con numeri di pz maggiori e follow-up più lungo per la valutazione ricorrenze locoregionali e metastasi

  42. Iposalivazione e Xerostomia • Pazienti con Ca testa-collo • Trasferimento chirurgico gh. sottomandibolare -trasferimento pre-RT di una gh. sottomandibolare nello spazio submentoniero, attraverso peduncolo arteria facciale, vena facciale e ganglio sottomandibolare -zona schermata dalle RT o che riceve bassi dosi (3 Gy) -solo in pz N0, usando gh. controlaterale alla neoplasia -trattamento effettuato solo in pochi pazienti con buoni risultati Jha N. et al. Int J Oncol Biol Phys 2000;46:7-11 Seikaly H et al. Laryngoscope 2001;111:347-52 Seikaly H et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:956-961

  43. Iposalivazione e Xerostomia • Xerostomia: sintomo (soggettivo) • Iposalivazione: segno clinico (oggettivo) • Iposalivazione associata (iposcialia)/non-associata a xerostomia

  44. Iposcialia • Età • HIV • Farmaci • Terapia radiante • Fumo e consumo di alcolici • Diabete • Trapianto midollo • Malattie autoimmuni (SS) • Sarcoidosi

  45. Xerostomia senza iposcialia • Età e sesso • Problemi psichiatrici • Assunzione di farmaci

  46. Iposalivazione e Xerostomia Prevenzione -Igiene orale accurata -Dieta appropriata -Sciacqui antibatterici (0.2% Clorexidina) -Applicazione fluoro (sciacqui con 0.05% fluoruro di sodio, trays 1.23% gel fluoro fosfato acidulato 4 volte /die, vernici al fluoro) Cassolato SF & Turnbull RS. 2006;20.

  47. Iposalivazione e Xerostomia Farmaci scialogoghi • Pilocarpina - 5-10 mg 1 h prima dei pasti per almeno 90gg (no >30 mg/die) -effetto inizia 30 minuti dopo l’assunzione -durata 2-3 h -numerosi effetti collaterali (cardiovascolari e polmonari) -Si per pazienti RT, SS (da valutare) -Attenzione pz a rischio (cardiopatici, asmatici, ulcera gastrica, glaucoma)

  48. Iposalivazione e Xerostomia Farmaci scialogoghi B. Cevimelina - Farmaco agonista muscarinico con legame specifico recettori gh. salivari/lacrimali con stimolo funzione secretoria - dosaggio 30-45 mg 3 volte/die - descritto miglioramento xerostomia in pz con SS - > media flusso salivare basale e diminuzione xerostomia soggettiva in 507 pazienti RT (studio placebo-controllo, fase III) -necessità di altri studi Fox RI et al. Arthritis Rheum 1998;41:580 Chambers MS et al. J Clin Oncol 2005;23 (16S): 500

  49. Iposalivazione e Xerostomia Sostituti salivari • Saliva artificiale o sostituti salivari (lubrificanti) sono pagliativi che aiutano il paziente a sopportare la xerostomia umettando le mucose • La scelta del prodotto è legata all’effetto nel tempo, al gusto ed al costo • Acqua ottimo prodotto non curativo ma minimizza sintomi

  50. Iposalivazione e Xerostomia Biotene - chewing-gum, sciacqui, dentifrici Oral balance • Gel Contengono complesso enzimatico e proteico presente nella saliva umana: -lattoperossidasi -lisozima -glucosossidasi -lattoferrina

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