§17 遗传流行病学 ( Genetic epidemiology)

1. §17 遗传流行病学 (Genetic epidemiology) 华中科大流行病学教研室

2. 提要 • 学时：2学时 • 概述 • 遗传流行病学的研究方法 • 遗传性疾病的预防

3. §17.1 概述 • 遗传流行病学的概念 • 疾病病因中遗传与环境的相对意义 • 研究范围和对象 • 遗传流行病学的任务

4. §17.1.1遗传流行病学的概念 1、定义： 遗传流行病学(genetic epidemiology)是研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科。 它着重研究疾病发生中遗传因素与环境因素所起的作用，作用的方式、后果和预防控制方法 。

5. 2、定义的变迁： • 1978年Morton NE定义为：研究疾病的遗传致病机制、在亲属中的分布状况以及疾病控制方法的科学 • 1982年，Philippe P.将其延伸为研究常见病的环境及遗传因素相互作用机制的科学。

6. §17.1.2疾病病因中遗传与环境的相对意义 人类疾病的划分： • 由遗传因素决定的疾病：色盲、白化病、血友病 • 基本由遗传因素决定的疾病：苯丙酮尿症、蚕豆病。 • 多因素遗传病：疾病发生受多个基因的累加作用及环境因素作用的影响。如：某些先天畸形、精神分裂、肿瘤、高血压等，是研究的重点 • 基本上是环境因素决定的疾病：损伤中毒、病原体感染等。

8. §17.1.3 研究范围和对象 1、遗传与环境 2、单基因遗传病 1) 个体水平：发现致病性状、年龄、性别、环境 的影响。 2) 群体(双生子家系、隔离集团、民族等)水平。 同病率、谱系图、分离分析、基因频率━ Hardy━weinberg平衡 3、染色体畸变疾病 4、多因子遗传疾病：易患性、遗传度、其它方法 5、遗传病的预防

9. 解决的问题： • 家族聚积性？或相似性 • 家族聚积性什么原因引起的？ • 共同暴露？ • 生物学遗传？ • 教养传递？或兼而有之？ • 遗传易感性是如何传递的？ • 通过什么方式？ • 子代再发风险率是多少？ • 与环境因子间的交互作用如何等？

10. §17.1.4遗传流行病学的任务 • 所研究疾病是否有家族聚集性 • 研究疾病产生家族聚集性的原因 • 疾病在家系中的传递方式 • 提出疾病的预防策略和措施

11. §17.2 遗传流行病学的研究方法 • 资料来源与收集 • 分析方法

12. §17.2.1资料的来源和收集 1、资料来源： 家系调查；一般人群调查；特殊人群调查；常规记录资料。 2、 资料收集 收集资料时应注意的问题： 1）诊断标准统一（如国家标准）。 2）频率指标，除常用的率外还应重视 以出生为基数。 3）家系调查应采用适当的方法获取准确 的信息。

13. §17.2.2资料分析 分析前应注意是否有遗传性的可能 分析依据 1) 先证者亲属的发病率较一般群体发病率高； 2) 同卵双生子的同病率较异卵者高； 3) 发病与隐性基因有关，父母近亲结婚者居多 4) 共同生活的非近亲者不发病； 5) 到一定年龄时，无诱因情况下逐渐发病； 6) 家族及群体内的发病特征符合遗传理论； 7) 实验室有染色体畸变及遗传代谢异常依据； 8) 同样的异常病有时也可见于动物。

14. 1、家族聚集性分析 1)比较患者亲属与一般人群中所研究疾病的患病率或发病率的差异。 2)比较患者亲属与对照人群中所研究疾病的患病率或发病率的差异。 3)如果患者亲属中所研究疾病的患病率或发病率随亲缘系数的降低而降低，则提示家族聚集性的存在。 4)某些数量性状若亲属对之间的相关大于非亲属对，则提示家族聚集性的存在。

15. 2、双生子分析 为探索某种人类疾病的病因是遗传还是环境，双生子分析是最有代表性的方法。 双生子分为： 同卵双生：Monozygotic twin 异卵双生：dizygotic twin 相同环境下生长的同卵双生： 不同环境下生长的同卵双生： 相同环境下生长的异卵双生：

16. 同卵双生子Elias，Harry的一生 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 特 征 Elias(内科医生) Harry(外科医生) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 出 生 1899.1.2 1899.1.2 潜在性脊柱裂 出生时脊柱低位 出生时脊柱低位 咽后脓肿 23岁时切开 23岁时切开 肾结石 45岁时无意识排出 45岁时无意识排出 十二指肠溃疡 1955年作胃切除 1958年作胃切除 眼 脸 炎 眼脸睫毛少，易发炎 眼脸睫毛少，易发炎 . . . 死 亡 1964.8.1在迈阿密 1964.6.10在纽约 死 因 动脉硬化性心脏病 动脉硬化性心脏病 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

17. 1) 比较两者的一致性 在同卵双生子中其性状的差异可认为是由环境造成的， 而异卵双生子的差异则是由环境和遗传所致。 双生子中疾病的一致性也称同病率。

18. 几种精神病双生子同病率 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 同 病 率（％） 病 种 ━━━━━━━━━━━━━━━━━ 同卵双生儿 异卵双生儿 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 精神分裂症 69.0 17.5 狂躁忧郁症 83.6 34.7 先天愚型 88.9 6.7 老年性精神病 43.0 7.0 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

19. 2)一致率 调查生长环境类似和不同的同卵双生子，比较他们某种特定性状出现程度的差别，这种差别可能是环境对相同基因的影响。

20. CW＝C/(C+D) (成对) C+C１ CP＝━━━━ (不成对) C+D+C１ C＝共同表现所研究性状或罹患所研究疾病的 双生子对数 D＝双方表现或罹患不一致的双生子对数； C1＝双方相互独立地被确定为先证者的双生对数

21. ３、半同胞和养子分析 1)半同胞分析 指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。 可分析遗传性状来自父方或母方。 马丁家族。 2)养子分析 常有结婚后不育，认领了养子女后，有生育了，养子女与亲子女不存在血缘关系，但往往所处环境相同。如果存在遗传性状差别，则比半同胞更有价值。

22. 4、单基因遗传病的分析 1)分离分析（或分离比） ━━患者在同胞中的比值。 如将调查资料绘成谱系图，则大多数可查明遗传方式。此时可检验分离比是否符合某特定遗传方式决定的理论值。

23. 例：常染色体显性遗传 设某批有乳光牙本质的资料中，父母一方患病。而配偶健康，子女共112名中52名患病，从理论上讲每胎得病的概率为0.5，预期值应56名。 将２个值做比较，并作χ2检验。

24. x2检验整理表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 子 女 正 常 发 病 合 计 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 观察值 60 52 112 理论值 56 56 112 (O-E)2 (60-56)2 16 16 (O-E) ━━━ 16/56=0.286 0.286 0.572 E ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ x2＝0.572<3.84 P>0.05 该病符合常染色体显性遗传。

25. 此分析的假设前提是：患者均为杂合体。 如为纯合体，则上述方法不准确。 如果显著性检验结果为差异有显著性，则应该进一步查明原因： • 遗传方式的假设是否有误 • 是否存在偏倚 • 是否存在遗传异质性 • 拟表型 • 其他因素

26. Hardy━Weinberg平衡（基因频率） • 1908年英国Hardy和德国Ｗeinberg发现在一个大的、随机婚配的群众体中，如果没有迁移、选择的影响，突变率也保持原来的进展不变，那么各种基因型的比例将代代保持不变，称Ｈ━Ｗ平衡或定律。 • 设一对等位基因Ａ和a（Ａ－显性基因，a隐性基因），在群体中的频率各为p和q，p＋q＝１。其频率为：

27. 精 子 A a (p) (q) ━━━━━━━━━━━ A(p) AA Aa 卵子 (pp) (pq) a(q) Aa aa (pq) (qq) 即按(pA+qa)2展开 p2(AA)+2q(Aa)+q2(aa)

28. 例如:群体黑尿酸症的发病率(X)为1/100万,该病是一种隐性,故发病者为纯合子基因型aa(q)2例如:群体黑尿酸症的发病率(X)为1/100万,该病是一种隐性,故发病者为纯合子基因型aa(q)2 所以 x=q2=0.000001 正常显性基因的频率为 p=1-q=1-0.001=0.999≈1 杂合子频率2pq=2×1×0.001=0.002=1/500 可见该病发病率虽仅1/1000000,但在群体中的杂合子,即隐性基因携带者的频率却高达1/500,即为发病率的2000倍。

29. Hardy-Weinberg平衡的条件： 大群体、随机婚配、没有遗传漂变、没有迁移和民族混居引起的基因流行、没有选择，并且突变率固定不变。

30. 5、多因子疾病的分析 当某种疾病的先证者发病时，认为与遗传有关而试行分析时，而不能用Monder单纯遗传方式来说明时，宜考虑为“多因子”遗传病。 1）易患性(Liability)━━在多因子疾病中人群个体所具有潜在的易于或不易于罹患某病的属性的变量称易患性。 易患性超过一定值时，就会出现疾病或症状，此定值即为阈值(threshold)

32. 2）遗传度(heritability,h2)━━遗传在发病上所起作用的程度称遗传度。2）遗传度(heritability,h2)━━遗传在发病上所起作用的程度称遗传度。 • 遗传因素的比重可用遗传度来表示，遗传度越高，说明遗传因素在某病中愈重要.

33. 遗传度的计算方法： Falconer 法： b= (Xg-Xr)/ a h2=b/R Xg=一般人群中病人易患性均数到域值的正态离差 Xr=先证者亲属易患性到域值的正态离差 a=一般人群易患性均数到总易患性均数的正态离差 h2=遗传度 R =先证者与亲属的近亲系数： 一级亲属＝1/2；二级亲属＝1/4；三级亲属＝1/8

34. 例：计算唇裂±腭裂 Ｎ＝45072 Ａ＝（现患数）＝60 某人群中唇裂±腭裂遗传度计算表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 群 组 Ａ Ｎ 现患率(%) Ｘ a b h2(%) R 某人群 60 45072 0.133 3.005 3.298 Ⅰ 11 246 4.470 1.698 2.109 0.3975 79.5 1/2 Ⅱ 10 1032 0.970 2.338 2.676 0.2066 82.7 1/4 Ⅲ 6 1727 0.350 2.697 3.003 0.0937 74.9 1/8 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

35. 6、遗传与环境的交互作用 即分析基因型与环境因素在疾病发生中的交互作用。 7、其它分析方法 • 综合分离分析 • 连锁分析：受累同胞对 • 连锁不平衡分析即相关分析(用于基因定位)

36. §17.3 遗传性疾病的预防 • 筛检 • 遗传咨询与再发风险估计 • 监测

37. §17.3.1筛检 1、遗传病的筛检 • 早诊断、早治疗、有利于确诊；显性遗传的疾病发病前采取措施避免和减少发作（如先天性肌强直） 2、致病基因携带者筛检 • 指导婚姻生育，避免出现纯合子发病情况。 • 防止疾病发生或减缓发病、病情发展 • 便于做好遗传咨询

38. §17.3.2 遗传咨询与再发风险估计 1、遗传咨询 是应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护等予以指导。

39. 1）重要对象： • 有遗传病史者； • 近亲婚配者； • 习惯性流产史者； • 接触致畸物质者； • 怀孕早期受感染或用致畸药物及高龄孕妇。

40. 2）遗传咨询时考虑的问题 • 对患者的正确诊断 • 家谱图、客观观察结果 • 当事人或将来的孩子与患者的血缘关系 • 该病的遗传方式是否已清楚 • 根据过去的调查研究，是否已阐明遗传预后 • 患者异常程度如何 • 对患者或近亲是否需详细检查 • 本次咨询是否应与其他专家商讨。

41. 3）遗传遗传咨询的内容 • 明确是否为遗传病及遗传方式 • 按照遗传方式与特点估计再发风险 • 提出预防、治疗对策和婚姻、生育指导

42. 2、再发风险估计 1）单基因遗传病 2）多因子遗传病 • 患者一级亲属发病率与遗传度与一般群体发病率有一定关系 • 亲缘关系越近，发病率越高 • 病情重，再发风险率高 • 一个家庭重罹患成员越多，再发风险越高 • 再发风险与疾病性别比率有关

43. §17.3.3 监测 遗传性疾病监测内容包括对人群环境、遗传素质以及疾病的监测。 通过监测可及时掌握遗传性疾病或某些遗传素质在人群中的分布及变异情况，及其受遗传因素和环境因素的影响及影响的程度，从而采取有效的防护对策与措施，降低遗传性疾病的发病率，减少此类疾病对人类的危害。

44. 人类群体遗传素质的监测主要包括遗传性突变、生殖细胞突变和体细胞突变，监测的主要指标是突变率，同时研究诱变物质对发病率和死亡率的影响。 突变率的监测有两种含义： 一是对暴露于有害环境中高危人群的监测， 二是对一般群体背景突变率的监测。

45. The End!