DIABETES MELLITUS 2

1. DIABETES MELLITUS 2 Dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika

2. EPIDEMIOLOGIA • A DM előfordulási gyakorisága növekszik • 2010-ra Zimmet és mtsai 250 millió DM • 2025-re King és mtsai 300 millió DM • 2030 Wild és mtsai 366 milló DM • Magyaroszágon 6.2%-os az incidencia – 620.000 cukorbeteg

3. A diabetes mellitus kezelésének fő szempontjai: • Hatásos és tartós glikaemias kontroll • Kiváltó okot célzó kezelés • Komplex kardiovaszkuláris rizikó csökkentés

4. A diabetes kezelésének céljai

5. 2-es típusú DM kezelése • Inzulin szekretagóg szerek • - sulfanylureák • - prandialis glukózregulátorok • α-glukozidáz-gátlók • Biguanidok-metformin • Tiazolidindionok – PPAR-γ-agonisták • Incretinek

6. Túlsúlyos betegek BMI > 25 Feltételezhetően az inzulinrezisztencia a jelentősebb Inzulin-sensitizerek Normál testsúlyú betegek BMI ≤ 25 A -sejt dysfunctio a jelentősebb Secretagógok „Testreszabott” kezelés

7. Sulfanylureák • 2-es típusú DM-ban a prandialis inzulinszekréció első fázisa már korán károsodik. • Klasszikus, világszerte a legelterjedtebb. • Felfedezésük a véletlen műve – bacteriostaticus hatású sulfonamid származékok kutatása közben fedezték fel hypoglykaemizáló hatását. • A sejtmembrán specifikus ATP-dependens K-csatornáihoz kötődnek – zárják azokat

8. Sulfanylurea receptor • Heteroktamer struktúra: 4 külső SUR és 4 belső, a kálium áramlást szabályozó (Kir) alegységgel • β-sejt – SUR1/Kir6.2 • Szívizomsejt – SUR2A/Kir6.2 • Érfali símaizomsejt – SUR2B/Kir6.2

9. Sulfanylurea receptor • SUR1 – két sulfanyl és benzamido csoport kötőhely • SUR2A, SUR2B – benzamido csoport kötőhely • A benzamido csoportot nem tartalmazó vegyületek pankreász szelektívek! • Pankreászban alaphelyzetben a csatornák nyitottak – záródásuk hatására inzulinelválasztás következik be. • Szívizomzat- megfelelő kontraktilitás, az erek esetében az értónus biztosítása a feladatuk. • Ischemia hatására a csatorna kinyílik – ischemias prekondicionálás! • A SUR alegység mellett a SU vegyületek a Kir alegységhez is kötődnek.

10. Sulfanylureák • glibenclamid – SUR1, SUR2 hatás, az ischemias prekondicionálást gátolja, helyre állítja a megrövidült akcióspotenciált • glimeprid – bár nem pankreász szelektív, nem befolyásolja az ischemias prekondicionálást • gliclazid – pankreász szelektív, aminoazobiciklo-oktan oldallánc: • - antioxidáns hatás: lipidperoxid↓, superoxid-dizmutáz aktivitás megtartott • - kedvező haemorheologiai hatás • gliquidon – a vesén keresztül ürül ki

11. Mellékhatások • Elsősorban a hypoglykaemia veszélye – az újabb készítmények metabolitjainak nincs hypoglykaemizáló hatása. • Testsúlygyarapodás- általában 2-3 kg

12. Prandialis glukózregulátorok - meglitinidek • benzoesav származék – repaglinid • fenilalanin származék - nateglinid • A β-sejtmembrán specifikus ATP-dependens K-csatornáihoz kötődnek – de a receptor más alegységéhez, mint a sulfanylureák. • A kötődés mindössze 2-3 óra.

13. -glukozidáz-gátlók • acarbose, miglitol, vogbilose • kompetive gátolja a vékonybélben lévő -glukozidáz enzimet, ezáltal gátolva az oligosacharidok bomlását • GLP-1 szintet emeli -  sejtekre trophikus hatású • elhízott diabeteses betegeknél választható, ahol elsősorban a postprandialis vércukorszint emelkedés észlelhető – éhgyomri érték ≤ 7, postprandiális emelkedés > 2 mmol/l

14. -glukozidáz-gátlók • Mellékhatások: puffadás, hasi görcsök, hasmenés – kontraindikált gyulladásos bélbetegségben, passzázs zavar esetén ill. kifejezett renális elégtelenség esetén • A diabetes mellitus prevenciójára is alkalmas – STOP-NIDDM (csökkent a hypertonia és a kardiovaszkuláris események kockázata is)

15. Biguanidok-metformin • Elsőként választható szer a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében jelentősen elhízott, hyperinzulinemiás betegek esetében • A metformin származékok fő hatása a hepatikus glukózprodukció (glukoneogenezis-glikogenolizis) gátlása. • MAP-kináz ↑- csökken a leptin szintézis • Fokozódik a GLUT-4 aktivitás • Fokozza post-receptorialis inzulin jelátvitel korai lépést – a foszfatidil-inozitol-3’-kináz anyagcsereutat • Csökkenti a CH felszívódást – minimálisan

16. Metformin • Antioxidáns hatás-szuperoxid dizmutáz ↑ • Endothel dysfunctio javul: • - PAI-1 csökken • - Adhézios molekulák szintje csökken • A metformin a diabetes mellitus prevenciojára is alkalmas – Diabetes Prevention Programme (DPP)

17. Metformin • Mellékhatás: hasmenés (?) • Kontraindikációk: • Beszűkült vesefunkciók, súlyos májbetegség, respiratorikus ill. cardialis elégtelenség. • Tervezett kontrasztanyagos vizsgálat előtt 24-48 órával –a vesekárosodás veszélye miatt az adását szüneteltetni kell!

18. Peroxisoma Proliferátor Aktiválta ReceptorokPPAR Ligand aktiválta nukleáris receptorok közé tartozó transzkripciós faktorok Rágcsálókban bizonyos anyagok a peroxiszómák számát és nagyságát növelték – emberben ez a hatás nem igazolható

19. Peroxisoma Proliferátor Aktiválta ReceptorokPPAR • A PPAR izotípusok szöveti eloszlása és élettani feladataik különbözőek. • zsíranyagcsere és adipogenezis – PPAR α-  • inzulinérzékenység – PPAR  • gyulladásos válasz – PPAR  • sejtdifferenciálódás és sejtproliferatio - PPAR  • osteoblast/osteoclast arány csökken - PPAR 

20. Thiazolidindionok –PPAR--agonisták • Főhatásuk a zsírsejtekben lévő PPAR gamma receptor stimulálásán keresztül valósul meg. • módosul a zsírsejtek érési folyamata és így inzulinra érzékenyebb „preadipocyták” keletkeznek - remodelling – csökken a visceralis zsírszövet mennyisége • csökken a lipolizis – csökken a szabadzsírsav kínálat és az izomsejt az energiaigényét a glükóz oxidációjából kénytelen fedezni – csökken a vércukorszint-csökken a hepatogen glukózprodukció

21. Thiazolidindionok –PPAR--agonisták • elősegítik az inzulinreceptor autofoszforilációját • Posztreceptoriális hatással fokozzák az intracelluláris inzulin-jelátvitelt – nő a perifériás glukóz felvétel • csökken a glukóz felszívódás • csökken az étvágy • lipidcsökkentő hatásuk is bizonyított • Rosiglitazon ??!! • Pioglitazon

22. Thiazolidindionok –PPAR--agonisták Diabetes prevenció – (TRIPOD), DREAM – 62%-kal csökkentette az IFG ill. IGT-s betegekben a T2DM kifejlődését Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: • Májfunkció monitorozása • Volumen retenció – cardialis decompensatio • Testsúlynövekedés • PCO syndroma – teherbeesés „veszélye”

23. Thiazolidindionok –PPAR--agonisták Monoterápia • Kettős kombináció - metforminnal (AVANDAMET) - szulfanilurea származékkal (AVAGLIM) • Hármas kombináció • metformin+szulfanilurea származék Inzulinnal nem kombinálható

24. PPAR α--agonisták - glitazárok • Egyesítik a fibrátok zsír- és a TZD-ok szénhidrátanyagcserét befolyásoló hatásait. • Nő az adiponectin hatás PPARα- a receptorok számát, a PPAR az adiponectin szintjét növeli – az atherogenesis csökken • A metabolikus parameterek javulnak: TG, LDL, HbA1c, inzulin, vércukor – csökken • Muraglitazar-növelte a kardiovaszkularis rizikót? • Tesaglitazar- kreatinin növekedés • Számos mellékhatás – csontvelő fokozott zsírszöveti infiltráció, carciogenesis – urothelium

25. Incretinek • A per os elfogyasztott glukóz nagyobb inzulin elválasztást okoz, mint a hasonló mennyiségű intravénásan beadott – ez az incretin hatásnak köszönhető. • GLP-1 és GIP • Hatásuk megtartott inzulin elválasztáshoz kötött – a két hormon hatás additiv –a komplex CH-ok a GLP-1 termelődését serkentik • A prandialis inzulinszekrécio fokozódik és a glukagon szekréció csökken • Önálló receptoron hatnak • Lebontás: szerin-peptidáz típusú enzim a DPP IV végzi

26. Glukagon-like peptide-1(GLP-1) • GLP-1 a jejunum és az ileum enteroendokrin L-sejtjeiben termelődik – étkezés hatására • Legfontosabb hatásai: • - glukózszint függő inzulinszekréció fokozás – mind a két fázisban • - glukózszint függő glukagonszekréció gátlás • - somatostatin szekréció növelése • - gyomorürülés csökkenése • - szérum proinzulin/inzulin arány csökkenése • - -sejtekre gyakorolt trophikus hatás • - étvágy-testsúly csökkentés

27. Glukagon-like peptide-1(GLP-1) Terápiás alkalmazási lehetőségek: • GLP-1 analóg – liraglutid • GLP-1 agonista – exenatid (Byetta) • DPP-IV gátlószerek gliptinek: • sitagliptin, oralisan alkalmazható, napi 100-200 mg adagolásban • vildagliptin, napi 100 mg • saxagliptin, napi 2.5-10 mg Mindkét gyógyszert kombinációban is alkalmazták. Mellékhatások-felsőlégúti hurut, émelygés, súlyos hypoglycaemia soha, enyhe is csak elvétve

28. Inzulinkezelés

29. Sir Frederick Grant Banting (1891-1941) , Charles Herbert Best (1899-1978)Laboratory Notes :kézirat, 1921 augusztus 7

31. Az inzulinkezelés céljai • A klinikai tünetek megszüntetése. • A közérzet javítása. • A (közel) normoglykaemia lehető legteljesebb biztosítása: Étkezés előtti vércukor: 4-6 mmol/l • A postprandialis vércukorszintek élettani keretek közé szorítása: 6-7,5 mmol/l • A késői szövődmények kivédése, megelőzése.

32. Egészséges egyén inzulin és vércukor profilja Reggeli Ebéd Vacsora 75 Inzulin (µE/ml) 50 25 Bazális inzulin 0 30 20 Vércukor (mg%) 10 Bazális vércukor 0 óra 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 de. du.

33. Az inzulin útja a szervezetben • Egészséges szervezetben: • pancreas  v. pancreatico-duodenalis  hepar (60 % visszamarad a májban). • Inzulinnal kezelt cukorbetegeknél: • subcutis  vena cava  jobb szívfél  tüdő  bal szívfél  nagyvérkör  periféria  a. hepaticán keresztül a máj: Elégtelen a máj inzulinizációja. • Állandó perifériás hyperinsulinaemia szükséges a máj relatív inzulin ellátottságának biztosítására (microvascularis szövődmények) • Inzulin kezelésnél az inzulin nem akkor, nem ott és nem a megfelelő arányban van jelen

34. Alapinzulin szükséglet a nap folyamán

36. Intenzív inzulinkezelés • Az intenzív inzulinkezelés olyan több komponensű kezelési rendszer, amelynek célja, az egyes étkezések, valamint az étkezésmentes napszakok ideális inzulinszükségletének biztosítása, napjában többször adott inzulin segítségével. • Leginkább a bázis-bolus elven alapuló, legkevesebb napi 4-szeri inzulin adását jelenti, de ide tartozik, a terjedőben lévő, de egyelőre csak korlátozott számú pumpakezelés is • Mindkét kezelési mód feltételezi a betegképzést, a szoros orvos-beteg kapcsolatot és az önellenőrzés lehetőségét is.

37. A bázis-bólus koncepció (reguláris inzulin + NPH)

38. Gyorshatású inzulinanalógok Lispro-inzulin, aspart-inzulin, glulisin • Farmakodinámiai jellegzetességük egymáshoz igen közel esik. • A postprandialis vércukor-emelkedést jelentősen mérséklik- a hypoglykaemiás epizódok száma csökkenhet • Kis étkezések elhagyhatók • Az inzulin dózis könnyebben adaptálható a tervezett étkezés szénhidrát tartalmához. • Az étkezés megkezdésével nem kell kivárni • A regularis inzulinokkal szembeni előnyeik: gyors felszívódás és gyors hatáskezdet, az inzulinhatás csúcsa egybeesik a szénhidrát felszívódás csúcsával, hatása jobban megfelel az étkezést követő fiziológiás inzulinválasznak, csökken a postprandialis vércukorérték, csökken a hypoglycaemia kockázata, szükségtelenné teszi a köztes, kisétkezéseket

39. Hosszú hatású inzulinanalógok Glargin • A glargin molekulaszerkezete több helyen eltér a humán inzulintól: az A-lánc 21. helyén aszparagin helyett glicin szerepel, illetve a B-lánc terminális karboxilcsoportjához két további arginin kapcsolódik. • Alacsony pH-oldható állapot - Neutrális pH(subcutis)-a készítmény kicsapódik és a keletkező microprecipitatumokból az inzulin csak lassan szívódik fel • A glargin hatástartama eléri a 24 órát. A hatástani görbe jellemzői alapján a glargin – megközelítve az élettani bázisinzulin elválasztást – csúcs nélküli, lapos inzulinszintet biztosít a keringésben • A glargint a nap bármelyik szakában lehet alkalmazni, de az egymást követő napokon mindig ugyanabban az időpontban adja magának a glargint.

40. Hosszú hatású inzulinanalógok Detemir • Semleges vegyhatású, oldékony, a B lánc 30. poziciójából eltávolították a treonint és a 29. helyen lévő lizinhez egy 14 szénatomú zsírsavláncot kötöttek – ennek következtében önasszociációra hajlamos • A subcutisban dimer és hexamer detemir albuminhoz kötődik-ezzel a felszívódás elhúzódóvá válik • A keringésen belül is albuminhoz kötődik-keringésben kevés szabad detemir • Hatáskezdete 1-2 óránál van , 10-16 óra a hatástartama, de a dózis növelésével megközelítheti a 24 órát is. • Az NPH inzulinokkal szembeni előnyeik: lassú és egyenletes felszívódás, elhúzódó hatás, hatásuk a bazalis inzulin elválasztásnak jobban megfelel, csökken az éjszakai hypoglycaemia veszélye, hatása jól előrelátható, nem nő a testsúly

41. reggeli ebéd vacsora bedtime A bázis-bólus koncepció (glargin/detemir + lispro/aspart/glulisine) 1.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.

42. Premix inzulinok (bifázisos humán inzulinok, bifázisos inzulinanalógok) • 1.bifázisos humán inzulin: gyorshatású reguláris humán inzulint és NPH-inzulint tartalmaznak- a leggyakrabban a 30/70 keverési arányban • 2.bifázisos inzulinanalógok gyorshatású inzulinanalógot és protaminizált inzulinanalógot tartalmaznak. • Bifázisos aspartinzulin - 30% aspart és 70% protaminizált aspart-inzulin keverékét tartalmazza • Bifázisos lispro-inzulin – kétféle kiszerelésben van, 25/75 és 50/50 • Markánsabb postprandialis inzulinszint emelkedést okoznak és ezzel jelentősebb vércukorszint csökkenést érnek el • az 50/50%-os arányú keverékkel a szénhidrátban dúsabb étkezéseket követő vércukor emelkedés jobban kivédhető • A bifázisos humáninzulinokkal szembeni előnyeik: gyors hatáskezdet, az inzulinadás és az étkezés megkezdése közötti idő rövidül, jelentősebben csökken a postprandialis vércukorérték

43. Javaslat az inzulinkezelés megtervezésére Osszuk két részre a napi teljes inzulin szükségletet Prandiális inzulin Bázisinzulin 70-80%-ával indítsuk a bázis terápiát A szénhidrát bevitel alapján osszuk szét a prandiális inzulint Csökkentsük a prandiális inzulin mennyiségét, ha szükséges Titráljuk a bázist az utolsó 2-3 nap éhomi vc. értékei alapján az 5,6 mmol/l-es célértékig Jackson A. et al. Insulin glargine improves hemoglobin A1C in children and adolescents with poorly controlled type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2003;4:64-69

44. Az inzulinkezelés javallatai 2-es típusú diabetesben • Éhomi vércukorszint ismételten > 7,0 mmol/l • Étkezés után 1 órás vércukorszint ismételten > 10 mmol/l • HbA1c > 7,5% • Átmeneti inzulinadás: lázas állapotban, perioperatív időszakban - ketosissal járó hyperglykaemia (pl. intercurrens betegségnél) • Fogamzóképes 2-es típusú diabeteses nő praeconcepcionalis kezelése • Gestatios diabetes, ha diétával nem biztosítható a normoglykaemia • Oralis antidiabeticumokra jelentkező allergia - ha a kívánt anyagcserehelyzet más orális szerrel nem biztosítható

45. „Bedtime” inzulin • Bazalis inzulinkezelés-az orális készítmények már nem alkalmasak a hepaticus glükóztermelés megfelelő csökkentésére • Az inzulinterápia bevezetésének egyik módszere – megtartott orális kezelés mellett-lefekvéskor (bedtime) adjuk az elhúzódó hatású inzulint • A bedtime inzulinnal elsősorban a hepaticus glükóztermelést lehet csökkenteni, kevésbé javítja az izmok glükóz felvételét - ezért kicsi a hypoglykaemia veszélye • Bázis (bedtime) inzulin+orális antidiabetikum kombinációja javasolt, ha: • viszonylag stabilak a nappali vércukorszintek, de emelkedett az éhomi vércukor • ha a reggeli és vacsora között kevesebb mint 12 óra telik el • ha a szénhidrátbevitel viszonylag egyenletes

46. Hogyan javasolt elkezdeni és folytatni ? • Általában 10 E-gel lehet kezdeni, de ha előzetesen szulfanylureát is kapott és leállítottuk, akkor magasabb kezdő inzulindózisra lehet szükség • az inzulint addig emeljük 3 naponta 2-3 E-gel, míg az éhomi vércukor a kívánatos tartományig (4.4-6.5 mmol/l) nem csökken.

47. Konzervatív inzulinkezelés 2-es típusú cukorbetegségben • A betegek szűk körében, az orális antidiabetikus kezelés, vagy a „bedtime” inzulinkezelés nem megfelelő hatékonysága esetében alkalmazandó kezelési forma • Olyan esetekben szokásos elkezdeni, amikor az étkezés utáni vércukorértékek jelentősen emelkedettek és a beteg csak két inzulininjekció adására beszélhető rá (idős, az inzulin adagolás és a vércukormérés technikáját elsajátítani képtelen) • Általában a napi összinzulin mennyiségének kétharmadát reggeli előtt, egyharmadát vacsora előtt adagoljuk.

48. Leggyakrabban használt premix bifázisos humán inzulin forma a 30% gyors és 70% közepes hatású inzulin keveréke • Ez a forma elsősorban azoknak ajánlható, akik ragaszkodnak a délelőtti és délutáni kisétkezésekhez, hogy az ilyen módon adagolt exogén inzulin minden étkezésüket lefedje • Javasolt a metformin fenntartása • Az előkevert humán inzulin készítmények korlátai: • -humán reguláris inzulin csúcshatásához szükséges hosszú idő (1-5 óra) és a hosszú hatástartam (6-10 óra) - nem igazán jó prandiális szer • A premix humán inzulint alkalmazó betegeknek az injekciót legalább 30 perccel az étkezés elnőtt be kell adniuk, viszont a lassú clearence miatt nagyobb az étkezés utáni hypoglycaemia kockázata.

49. Az újabb kiszerelési formák: • Bifázisos aspartinzulin - 30% aspart és 70% protaminizált aspart-inzulin keverékét tartalmazza • Bifázisos lispro-inzulin – kétféle kiszerelésben van, 25/75 és 50/50 • Előnyösebbek lehetnek, mert csökken az exogén hyperinzulinaemia, nem szükséges a főétkezések között enni, így kisebb a beteg súlynövekedésének a veszélye • Nem kell az inzulin beadása és az étkezés között várni • Az eddigi vizsgálatok azt igazolták, hogy bár az anyagcserét hasonló módon javítják, mint a humán inzulint tartalmazó keverékek, a hypoglykaemiák gyakorisága az analóg keverékeket használók körében kisebb • A kezdő dózis általában 0.3-0.5 E/tskg/nap.

50. Folyamatos Szubkután Inzulin Infúzió (CSII)