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I vaccini anti-HPV

I vaccini anti-HPV. Commissione vaccini SIAIP. Composizione vaccini HPV. particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP) + Adiuvanti. Vaccini preventivi contro l’HPV. Gardasil (Merck) Quadrivalente (16/18/6/11) Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi)

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I vaccini anti-HPV

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Presentation Transcript

  1. I vaccini anti-HPV Commissione vaccini SIAIP

  2. Composizione vaccini HPV particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP) + Adiuvanti

  3. Vaccini preventivi contro l’HPV • Gardasil (Merck) • Quadrivalente (16/18/6/11) • Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) • Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) • Autorizzato per l’uso (FDA, EMEA), registrato in Italia • Cervarix (GlaxoSmithKline) • Bivalente (tipi 16/18) • Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi) • Adiuvante: AS04 (idrossido di alluminio eMPL®) • Autorizzato per l’uso (EMEA), registrato in Italia

  4. GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: • della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. • delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. • delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

  5. GARDASIL: INDICAZIONI TERAPEUTICHE • L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell’immunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

  6. CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: - della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente al Papillomavirus umano (HPV) tipo 16 e 18. - L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia in donne di età tra i 15 e 25 anni in seguito alla vaccinazione con Cervarix e sulla immunogenicità del vaccino in bambine e donne di età tra i 10 e i 25 anni. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

  7. Studi condotti prima dell’autorizzazione al commercio Mirati a dimostrare: • Efficacia clinica: ragazze e donne 15-26 anni • Immunogenicità : • Gardasil : ragazze e donne 9-26 anni • Cervarix : ragazze e donne 9-55 anni • Sicurezza: ragazze e donne 9-26 anni • I criteri di inclusione negli studi differiscono tra prodotti

  8. Efficacia clinica Non è etico valutare l’efficacia sui carcinomi invasivi, visto che le lesioni pre-cancerose possono essere diagnosticate e trattate Le lesioni CIN2+ e gli adenocarcinomi in situ (AIS) sono considerati come un “proxy” adeguato per stimare l’efficacia clinica verso il cancro della cervice WHO, 2007

  9. Gardasil: sintesi degli studi clinici di efficacia

  10. Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia Esiti considerati: • lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o cancro del collo dell’utero da HPV 16 o 18 • Follow up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose; successivamente con cadenza annuale (cioè 2, 3 e 4 anni dopo la prima dose) Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

  11. Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia 1. Popolazione Per Protocollo (PPE; 87% delle donne partecipanti): • 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento • Ricerca DNA HPV (PCR) e ricerca anticorpale HPV 16/18 negativa all’arruolamento • Ricerca DNA HPV (PCR) negativa fino ad 1 mese dopo la terza dose • assenza di violazioni maggiori dal protocollo (ad es. terapia immunosoppressiva) • Efficacia misurata a partire da un mese dopo la terza dose Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

  12. Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia 2. Popolazione suscettibile non ristretta (95% del totale) • Somministrazione di almeno 1 dose • negative per PCR e ricerca anticorpale HPV 16/18 all’arruolamento • Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

  13. Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia 3. Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti) • Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino • Tutte le donne inizialmente randomizzate, incluse quelle con infezione da HPV 16/ 18 all’arruolamento • Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose • Efficacia valutata anche per le lesioni di alto grado causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino. Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

  14. GARDASIL; Studio FUTURE II - Popolazioni analizzate e risultati *HPV 52 all’arruolamento ed in altri 5 prelievi durante il follow up ed il trattamento; HPV 16 isolato in un solo prelievo durante il follow up Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007

  15. GARDASIL; Analisi dei 4 studi combinati - Popolazioni analizzate e risultati Fonte: Future II study group, Lancet; 2007

  16. Cervarix: sintesi degli studi clinici di efficacia

  17. Cervarix; Studio 008: Valutazione di efficacia Popolazione: • Donne tra 15 e 25 anni di età • negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale • vaccinate con almeno una dose. Follow up: 6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose Fonte: Lancet, Paavonen 2007

  18. Cervarix; studio 008: analisi di efficacia Pre-specificata: • lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 Post-hoc: • Ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della lesione CIN 2+ al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosi. Fonte: Lancet, Paavonen 2007

  19. CERVARIX; Studio 008: Valutazione di efficacia Esiti primari: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 da Paavonen, Lancet 2007

  20. CERVARIX; Studio 001-007: Valutazione di efficacia fino a 4,5 anni di follow-up da Harper, Lancet 2006

  21. Immunogenicità La base principale della protezione verso l’infezione sono gli anticorpi neutralizzanti, tipo-specifici. Non è stato identificato un livello minimo anticorpale associabile alla protezione per (correlato sierologico di protezione). Le metodiche di misurazione degli anticorpi non sono standardizzate. Gli studi condotti per I due prodotti hanno utilizzato metodiche diverse (Gardasil: cLIA; Cervarix: ELISA)

  22. Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11, 16, 18 al settimo mese dall’arruolamento Fonte: Block et al, Pediatrics 2007

  23. Gardasil: Medie Geometriche anticorpali dopo terza dose, per tipo di HPV e anno di età Fonte: Giuliano et al. J Infect Dis 2007

  24. 100% 100% 99% 99.7% 100% 100% 99% 100% 17% 12% 10% 12% 11% 10% 6% 0% 0% 0% Cervarix: Persistenza dei titoli anticorpali fino a 4.5 annidalla terza dose log (ELU/ml) HPV-16 10000 % sieropositivi Vaccino HPV-16 IgG Placebo IgG 1000 100 10 1 mese 0 Mese 7 mese 12 mese 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Mese di follow up Fonte: Harper et al. Lancet 2006

  25. 100% 100% 99% 99.7% 99% 100% 99% 100% 17% 9% 16% 10% 12% 13% 7% 0% 0% 0% Cervarix: persistenza dei titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose log (ELU/ml) HPV-18 10000 % sieropositivi Vaccino HPV-18 IgG Placebo IgG 1000 100 10 1 mese 0 mese 7 mese 12 mese 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Mese di follow up Fonte: Harper et al. Lancet 2006

  26. Memoria immunitaria dopo vaccinazione GMT HPV 16 Gruppo Gardasil (Popolazione per protocollo) Gruppo Placebo (Popolazione per protocollo) Persone sieropositive/PCR negative per HPV all’arruolamento (pregressa infezione naturale) GMT HPV 18 Mesi dalla prima vaccinazione Fonte: Olsson et al, Vaccine 2007

  27. GARDASIL FUTURE II. EVENTI AVVERSI Vaccino N (%) Placebo N (%) Differenza di rischio (95% CI) Eventi avversi entro 15 giorni n. donne vaccinate con ≥1 dose n. donne con follow-up completo Soggetti con ≥1 evento (%) Reazioni locali Dolore Eventi avversi sistemici Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque evento grave Evento grave al sito di iniezione 457 448 378 (84.4) 372 (83.0) 275 (61.4) 6019 45 (0.7) 3 (<0.1) 454 447 348 (77.9) 339 (75.8) 268 (60.0) 6031 54 (0.9) 2 (<0.1) 6.5 (1.4-11.7) 7.2 (1.9-12.5) 1.4 (-5-7.8) -0.1 (-0.5-0.2) 0 (-0.1-0.1) Fonte: Future II, NEJM; May 2007

  28. CERVARIX STUDIO 008. EVENTI AVVERSI Vaccino N (%) Placebo N (%) Eventi avversi entro 7 giorni n. donne con follow-up completo Dolore Rossore Febbre Eventi avversi gravi, durante l’intero studio Qualunque evento grave Evento grave vaccino-correlato Esordio malattie croniche Esordio malattie autoimmuni 3077 2786 (90.5) 1348 (43.8) 381 (12.4) 9319 330 (3.5) 9 (0.1) 143 (1.5) 31 (0.3) 3080 2402 (78.0) 851 (27.6) 337 (10.9) 9325 323 (3.5) 6 (0.1) 154 (1.7) 26 (0.3) Fonte: Paavonen et al, Lancet 2007

  29. USO DEI VACCINI HPV IN GRAVIDANZA Non essendo stati effettuati studi specifici sui vaccini HPV in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite insorte accidentalmente durante gli studi clinici sovrapponibile nelle vaccinate e nel gruppo placebo, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza Fonte: MMWR, March 2007

  30. ALCUNE INFORMAZIONI DI RILIEVO • I vaccini anti-HPV non hanno effetto terapeutico, né modificano in alcun modo la storia naturale di una infezione pre-esistente* • La presenza di infezione da HPV non modifica la frequenza di eventi avversi a vaccino • Né il pap-test, né il test per la ricerca del HPV DNA sono pre-requisiti per l’esecuzione della vaccinazione • Non vi sono dati circa l’impiego in soggetti con una risposta immunitaria ridotta • Il pap-test deve essere regolarmente eseguito Da: * Hildesheim et al, Lancet 2007

  31. Conclusioni sulle evidenze disponibili ad oggi relative ai vaccini HPV Immunogenicità Elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione >98% per tutti i tipi di HPV target Efficacia Elevata efficacia nel prevenire le lesioni CIN2+, nelle persone senza evidenza di pregressa infezione Sicurezza Buon profilo di sicurezza su oltre 10.000 soggetti vaccinati nell’ambito dei programmi di sviluppo clinico di ciascun vaccino

  32. I rischi da evitare • False attese sugli effetti del vaccino • Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse • Minore adesione allo screening mediante Pap-test

  33. Gap conoscitivi bisognosi di ricerca post-marketing • Efficacia a lungo termine • Pressione selettiva • Cross-protezione • Efficacia nei maschi

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