Les taux de TB les plus élevés sont en Afrique

1. Tuberculose et VIH en Afrique sub-saharienneconnaissance et questions de rechercheC. Danel, X. AnglaretINSERM U593, Université Bordeaux 2Programme PACCI (site ANRS Abidjan)

2. per 100 000 population < 10 10 to 24 25 to 49 50 to 99 100 to 299 300 or more No Estimate Les taux de TB les plus élevés sont en Afrique

3. Plan • Connaissances actuelles • Questions de recherches

4. Connaissances actuelles Questions de recherches Plan

5. Tuberculose, 1ère cause de décès de l’adulte VIH+ Etudes autopsiques, adultes VIH+ avant les ARV, Abidjan 1990-1992, et Nairobi 1996-1997 Lucas, AIDS 1993; Rana JAIDS 2000

6. Le risque de tuberculose augmente très vite après la primo-infection VIH Incidence de TB après la séroconversion, adultes sud-africains, 1991-1997 * Risques relatifs HIV+ versus HIV-, tous significativement supérieurs à 1 Sonnenberg, JID 2005

7. Caractéristiques diagnostiques et pronostiques de la TB chez les adultes VIH+  • Plus grande fréquence de : • examens directs négatifs(Corbett, CID 2002) • localisations extra-pulmonaires(Ackah, Lancet 1995) • images radiologiques non spécifiques(Tshibwabwa-Tumba, JRadiol 1997) Plus de tuberculoses non diagnostiquées et non traitées Traitement • Plus de décès • (Ackah, Lancet 1995) • (Harries, Lancet 2001) Guérison Plus de décès (Kramer, Am J Med 1990) (Rana JAIDS 2000) • Plus de récurrences • (Korenromp, CID 2003)

8. Le traitement de la TB chez les adultes VIH+ est bien codifié • Identique chez les VIH+ et les VIH- • Identique quelles que soient les formes • Standard = 2RHZE/4RH ou 2RHZE/6RE OMS, International standards for tuberculosis care, january 2006

9. La prophylaxie 1aire de la TB chez les adultes VIH+ est : • Efficace… • 9 essais randomisés, dont 4 en Afrique • Risque de TB diminué d’un facteur 2 par l’INH (méta-anlayse: Bucher, AIDS 1999 ) • Recommandée par l’OMS depuis 1993… • INH 5 mg/Kg/j pendant 6 mois • Après avoir écarté le diagnostic de tuberculose active • Mais... non pratiquée car : • Crainte des résistances • Implique un changement majeur des pratiques • Doute sur l’intérêt à moyen terme (Johnson, AIDS 2001)(Quigley, AIDS 2001)

10. La prophylaxie 2aire de la TB chez les adultes VIH+ est : • Egalement efficace, mais moins étudié… - 1 essai d’extension du traitement curatif par 6 mois de R2H2 au Zaire (Perriens, NEJM 1995),2 essais de prophylaxiesecondaire (INH 300 mg/j) à Haïti(Fitzgerald Lancet 2000)et enAfrique du Sud(Churchyard AIDS 2003) - Risque de TB récurrente diminué de 2 à 5 fois • Pas recommandée… • Pas davantage pratiquéeque la prophylaxie primaire, pour les mêmes raisons

11. La résistance aux anti-TB est un problème • Définition • « Multirésistance » (MDR-TB) = résistance à au moins RMP et INH • « Ultrarésistance » (XDR-TB) = résistance à RPM et INH, et fluroroquinolones et au moins un antiTB injectable de 2ème ligne (Kanamycine, amikacine, capreomycine) * • Fréquence 2000-2004(MMWR 2006 ) • Mondiale, sur 17690 souches : 20% MDR, 2% XDR-TB • en Afrique : 23% MDR, 1% XDR • Epidémie de XDR-TB en Afrique du Sud(Ghandi, Lancet 2006) • 1539 souches, 544 M tuberculosis, 41% MDR-TB • 53 patients XDR +, VIH+ 100% sur ceux testés, létalité 98% * Définition WHO Global Task Force on XDR-TB, Octobre 2006

12. La mise sous ARV décroit rapidement l’incidence de TB Incidence pour 100 patient-années de tuberculose sous ARV en Afrique du Sud Temps sous ARV Lawn, AIDS 2006

13. … mais pose des problèmes particuliers • Association des traitements ARV et antiTB • Toxicité cumulée : Hépatique, neurologique… • Pharmacocinétique : RMP et IP, EFV et RMP …(Manosuthi, AIDS 2005) • Observance (tous ces comprimés à prendre !) • Syndrome de restauration immunitaire (SRI) • (Lawn, AIDS 2006) - Fréquence: 25 à 43%, non évaluée en Afrique. - Diagnostic de TB après le début des ARV : révèle des tuberculoses prévalentes ? - Début desARV après le diagnostic de TB et en même temps que les antiTB : risque de réactions paradoxales

14. Plan • Connaissances actuelles • Questions de recherches

15. Questions de recherche TB-VIH en pays en développement • Comment améliorer le diagnostic de TB ? - Utilité de IFgamma Elispot ? - Améliorer l’accès aux cultures rapides automatisées. - MODS assay (DA Moore, NEJM 2006) pour des détections rapide de résistance. - Standardiser la place du traitement d’épreuve ? • Comment améliorer le traitement de la TB ? - nouvelles molécules anti TB, plus bactéricides, permettant des traitements plus courts ? - Moxifloxacin,(Burman AmJ Crit Care 2006) PA 824 (nitroimidazopyrane) , OPC67683, R207910 (diarylquinoline)

16. Questions de recherche TB-VIH en pays en développement • Quand débuter les ARV chez les personnes qui débutent un traitement anti TB ? • En même temps ? Décalé ? De combien ? • Associations de molécules ARV et antiTB les moins toxiques, avec moindre pb pharmacocinétiques? • Pour les antiTB : place de la rifabutine ? • Pour les ARV, en association avec rifampicine : • Place des NNRTI : EFV à quelle dose ? NVP ? • Place des régimes à 3 nucléosidiques ? • Quelles IP et dans quelles conditions ?

17. Questions de recherche TB-VIH en pays en développement • Le syndrome de restauration immunitaire ? • Comment le prévenir ? Mieux diagnostiquer la TB « active mais latente » pour la traiter avant de débuter les ARV ? • Comment améliorer son pronostic ? Place de traitements spécifiques ? - Chiffrer sa fréquence ? • Comment prévenir la TB ? - Place de la prophylaxie antiTB primaire ou secondaire en 2006, en relation avec le début des ARV ? - Jamais ? Juste avant le début des ARV ? Pendant le début des ARV ?

18. Essais ANRS VIH et tuberculose en pays en développement • Camelia, Cambodge(ANRS 1295) • Temprano, Côte d’Ivoire(ANRS 12136)

19. CAMELIA In CAMbodia,Early vs. LateIntroduction of Antiretroviral therapy in naive HIV-infected adult patients with newly diagnosed tuberculosis. ANRS 1295 - CIPRA KH001 (Collaboration CHC / ANRS / NIH – CIPRA)Phnom Penh, Cambodge Essai de supériorité, randomisé, multicentrique, sans insu

20. Camelia ANRS 1295 ARV précoces 2RHZE/4RH Critère : Survie à S50 Anti-TB Fin anti-TB 2RHZE/4RH ARV tardifs Rando W2W8W26W50

21. Temprano - ANRS 12136 Essai de stratégie comprenant un traitement antirétroviral précoce et/ou une chimioprophylaxie antituberculeuse chez des adultes infectés par le VIH, à Abidjan, Côte d’Ivoire Essai de supériorité, randomisé, multicentrique, sans insu, en plan factoriel 2 x 2

22. Temprano ANRS 12136 Objectif principaux • Évaluer, chez des adultes VIH+ ayant entre 250 et 500 CD4/mm3 et pas de critère clinique de mise en route immédiate d’un traitement ARV, l’efficacité : • de la mise en route immédiate des ARV • d’une prophylaxie immédiate de six mois par izoniazide 300 mg/jour

23. Temprano - ANRS 12136 6 mois 24 mois ARV quand critères OMS présents Rien INH ARV quand critères OMS présents Randomisation Jugement à 30 mois: DC ou tuberculose ARV précoce ARV précoce + INH

24. « Quand le tuberculeux descend du bus, le BK continue sa route » S. Eholié, philosophe du 21ème siècle Merci pour votre attention