CORRELAÇÃO CLÍNICO-HISTOPATOLÓGICA ENTRE SINTOMATOLOGIA DOLOROSA E INVASÃO NEURAL

1. CORRELAÇÃO CLÍNICO-HISTOPATOLÓGICA ENTRE SINTOMATOLOGIA DOLOROSA E INVASÃO NEURAL NOS CARCINOMAS DA CABEÇA E DO PESCOÇO Paulo Affonso Pimentel Jr. ORIENTADOR: PROF. MARCOS DE SALLES CUNHA CO-ORIENTADOR: PROF. FERNANDO GONÇALVES BOTELHO JR. CO-ORIENTADORA: PROFa. IVANIR MARTINS DE OLIVEIRA Universidade Federal Fluminense Hospital Universitário Antônio Pedro Departamento de Patologia Mestrado em Patologia Bucodental Instituto Nacional do Câncer Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço Divisão de Citopatologia e Anatomia Patológica

2. “Espírito vem da palavra latina que significa respirar. O que respiramos é o ar, que é certamente matéria, por mais fina que seja [...]. A ciência não é só compatível com a espiritualidade; é uma profunda fonte de espiritualidade”. Carl Sagan, 1996

4. Introdução 4ª EM INDICE DE IMPACTO (LITERATURA ODONTOLÓGICA)

5. Introdução Todas as estruturas da cabeça e do pescoço que possuam aferentes sensoriais somáticos podem se tornar algogênicas, ou serem secundariamente levadas a tornarem-se sítios de dor. Vecht et al (Cancer Jul 1;70(1):178-84, 1992)

6. O CÂNCER DÓI ?? PORQUE Introdução Diversos fatores; Mecanismos fisiopatológicos e psíquicos

7. Introdução A incidência de neoplasias malignas da cabeça e do pescoço (NMCP) é de aproximadamente 10% dos tumores malignos. (KEEFE et al, 1986; PORTUGAL & SALVADO, 1990). Dentre estas, os carcinomas, originados de células epiteliais de revestimento, são as mais comumente encontradas. São, portanto, alterações que, se não diagnosticadas precocemente, podem constituir-se em grave ameaça para a vida do paciente. Por isso devem sempre ser cogitadas quando for relatada queixa dolorosa. Principalmente quando não houver causa clínica evidente, apesar de serem freqüentemente consideradas assintomáticas em alguns relatos, especialmente nos estágios iniciais. (NEVILLE et al, 1998; CAWSON, 1998; INCa, 2003).

8. Introdução A compreensão dos sintomas dolorosos nos pacientes portadores de câncer tem enorme valor na caracterização das estruturas algogênicas primárias auxiliando também no diagnóstico diferencial (PIMENTA & TEIXEIRA, 1996; MELZACK & KATZ, 2000).

9. Introdução Causas conhecidas de dores relacionadas à presença de tumores em cabeça e pescoço (CP): • Ulceração • Inflamação • Edema • Infecção • Isquemia • Envolvimento ósseo • Invasão perineural (IPN) • (CHAPLIN & MORTON, 1999)

10. Introdução A produção de substâncias nociceptoras pelo dano tecidual, por mediadores inflamatórios e citocinas liberadas pelo próprio tumor, são outras causas de dor encontradas em pacientes com câncer. (DAVAR & HONORE, 2002) • ET-1 (ENDOTELINA-1) • PGE2 • TNF-ALFA • PROSTAGLANDINAS • CITOCINAS • EGF • TGF • FATOR CRESCIMENTO DERIVADO DE PLAQUETAS • IL-1, IL-2 • DOR EM TUMORES ÓSSEOS TEM TB RELAÇÃO COM DESTRUIÇÃO • ÓSSEA MEDIADA POR OSTEOCLASTOS.

11. Bowyer et al, 2003 Introdução Alargamento de nervo frontal RM (T1, Gadolínio e supressão de gordura) Um importante fator desencadeador de sintomas é a presença de IPN, encontrada em vários tipos de neoplasias e em vários tecidos do corpo humano. (GEBRIM et al, 1994; BOCKMAN et al, 1994; TANAKA et al, 1998; MOREIRA et al, 1999; MARU et al, 2001; UENO et al, 2001; MORI et al, 2001).

12. Feasel et al, 2001 (CCE, HE, 400x) Feasel et al, 2001 (CAC, HE, 400x) Introdução A observação histopatológica de IPN em carcinomas tem sido relacionada: • Sintomas neurológicos (dolorosos ou não), • (TROBE et al, 1982; MENDENHALL et al, 1989; CLOUSTON et al, 1990) • Via de disseminação tumoral, • (BALLANTYNE et al, 1963; BATSAKIS, 1985; CLOUSTON et al, 1990; MCCORD, et al, 1999) • Fator prognóstico para diminuição de sobrevida em pacientes com NMCP. • (GOEPFERT et al, 1984; LEE et al, 1993; FAGAN et al, 1998).

13. Introdução “A patologia oral e maxilofacial é a especialidade da odontologia que lida com a natureza, identificação e abordagem de doenças envolvendo a região oral e maxilofacial”. B. Neville, D. Damm, C. Allen e J. E. Bouquot

14. Introdução Hipóteses Existem padrões característicos das dores induzidas pelos carcinomas da cabeça e do pescoço. Existe correlação clínico-histopatológica entre os sintomas dolorosos nas áreas orofacial, da cabeça e do pescoço, com os achados microscópicos de IPN dos carcinomas nesta localização.

15. Revisão de Literatura Treinamento do 8-com na “límpida” baía da Guanabara (há 50 anos).

16. Revisão de Literatura Invasão perineural Histórico Em 1835, CRUVEILHIER, citado por FEASEL et al (2001), fez a primeira menção à invasão neoplásica dos nervos. ERNST, em 1905, citado por CARTER et al (1983) comentou que a IPN ocorria ao longo de canais linfáticos perineurais e endoneurais.

17. BATSAKIS, 1979 Revisão de Literatura Invasão perineural Histórico ASKANAZY, em 1912, citado por BALLANTYNE et al (1963), chamou de neurotropismo à afinidade tumoral pela disseminação em tecido nervoso. LARSON et al (1966) mostraram a impossibilidade da existência de tal via linfática perineural utilizando uma técnica com injeção de corantes.

18. Revisão de Literatura Invasão perineural • MECANISMOS ETIOPATOGÊNICOS • Crescimento aleatório (TROBE et al, 1982); • Liberação de fatores neurotróficos (BOCKMAN et al, 1994); • Moléculas de adesão (MCLAUGHLIN et al, 1999; LI et al, 2002); • Liberação de enzimas hidrolíticas e fatores proliferativos (TAKUBO et al, 1985)

19. Revisão de Literatura Estudos microscópicos CARTER et al, em 1983, investigaram a IPN em 250 pacientes operados e em 20 autópsias. Grupo operado: 36% de IPN Grupo autopsiado: 90% de IPN. Infiltrado inflamatório leve composto de linfócitos e monócitos, Focos de células de Schwann se degenerando e núcleos picnóticos. Em três casos: infarto segmentar.

20. Revisão de Literatura Estudos microscópicos Em 1982, STEFANSSON et al estudaram a distribuição da proteína S-100 fora do SNC com relação à sua localização em nervos periféricos. Células de Schwann de nervos periféricos mielinizados e desmielinizados, e em porções externas da bainha de mielina.

21. Revisão de Literatura Estudos microscópicos TAKUBO et al, em 1985 e BOCKMAN et al, em 1994 estudaram a IPN por meio de microscopia de luz e eletrônica. Alterações morfológicas típicas: perda da integridade do perineurium; projeção de células tumorais para o endoneurium; comprometimento do envoltório de células de Schwann; perda de elementos nervosos;

22. Revisão de Literatura IPN versus DPN • Termo anatomopatológico • Microscópica • Massa tumoral principal • (região limítrofe) • Ocorre em pequenos nervos • (não nomeados) • Geralmente em fases • menos avançadas • Termo clínico-radiográfico • Macroscópica • Extende-se além da massa • tumoral principal • Ocorre em grandes nervos • (nomeados) • Fases mais tardias NEMZEK et al, 1998

23. Revisão de Literatura Dor em IPN e DPN BALLANTYNE et al, em 1963, estudaram IPN e DPN em 80 pacientes com NMCP com sinais e sintomas clínicos, radiográficos e anatomopatológicos de envolvimento de nervos cranianos, cervical e da cadeia simpática superior.

24. Revisão de Literatura Dor em IPN e DPN CARTER et al, em 1982, divulgaram extensa série de pacientes com CCE de CP, correlacionando IPN com sintomas neurológicos clínicos. Série cirúrgica: 100 pacientes; Série de autópsias 17 A freqüência de IPN : 44%. Correlação IPN e sintomas clínicos : 76% • Dor • Parestesia, anestesia e disestesia. • Sintomas motores : VI e VII

25. Revisão de Literatura Dor em IPN e DPN CLOUSTON et al, em 1990, relataram cinco casos clínicos com IPN por CCE em CP. Dor em três casos associada a vários outros sintomas neurológicos. BAGATIN et al, em 1995, descreveram quatro casos com IPN em uma amostra de 126 pacientes com CCE do lábio inferior.

26. Revisão de Literatura Disseminação perineural MIYAMOTO et al, em 2000, relataram dois casos de tumor em parótida provocando sintomas semelhantes à disfunção têmporomandibular. SCHMALFUSS et al, em 2002, estudaram a DPN em nervo auriculotemporal. Alertam para a necessária investigação clínico-radiográfica de DPN em casos de DTM.

27. Revisão de Literatura Dor em IPN e DPN SELESNICK & BURT, em 2003, apresentaram cinco casos de IPN e DPN por NMCP para a base do crânio via segmentos intratemporais do nervo facial. Alertam os clínicos para possibilidade de causa neoplásica nas seguintes condições: paralisia facial de curso lento e permanente, hipercinesia facial, dor facial progressiva e associação de outras neuropatias cranianas. BOWYER et al, em 2003: 17 pacientes com IPN e DPN periorbitária por CCE. Lesões primárias: distantes da órbita - face ou couro cabeludo. Os sinais clínicos mais importantes: dormência e dor.

28. Revisão de Literatura Prognóstico em IPN e DPN GOEPFERT et al, em 1984, estudaram a IPN em 967 tumores de 520 pacientes portadores de CCE de pele em CP. IPN em 72 pacientes (14%); Grupo com IPN: maior ocorrência de metástases distantes; Localização preferencial dos tumores com IPN: terço médio da face, pele do lábio e região de V3. IPN: Maioria - 43 (60%) eram assintomáticos; Taxa de sobrevida após dois anos: significativamente mais baixa no grupo com IPN

29. Revisão de Literatura Dor em IPN e DPN PICCIRILLO & FEINSTEIN, em 1996, comentaram, valor prognóstico dos sintomas em pacientes com câncer em diversas localizações. Citam importância do uso de questionários, índices e escalas de aferição de qualidade de vida complementando TNM.

30. Revisão de Literatura Prognóstico em IPN e DPN SANTOS et al, em 1996, estudaram retrospectivamente 58 casos de pacientes com carcinomas do lábio inferior. Não evidenciaram influência da IPN na sobrevida dos pacientes após cinco anos. FAGAN et al, em 1998, realizaram estudo para verificar se IPN de pequenos nervos, menores que 1 mm afetam prognóstico de CCE em CP. IPN dos nervos menores que 1 mm - significativamente associada com recorrência local, metástase cervical e mortalidade pela doença

31. Revisão de Literatura Prognóstico em IPN e DPN • Ueno et al, em 2001, avaliaram IPN extramural em câncer retal. Critérios para gradação: • Grau 0 - nenhuma IPN; • Grau 1 - intensidade menor que 5 focos e/ou profundidade menor que 10 mm; • Grau 2 - 5 ou mais focos e/ou profundidade maior ou igual a 10 mm. Sugerem gradação complementando TNM e a realização de estudos multi-institucionais: VALIDAÇÃO

32. Revisão de Literatura Prognóstico em IPN e DPN MENDENHALL et al, em 2002, pesquisaram 97 pacientes com câncer de pele em CP: Em 35 casos havia IPN assintomática; Em 62, sintomas clínicos O controle local foi significativamente pior para o grupo sintomático.

33. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos MELZACK & TORGERSON, em 1971, desenvolveram o questionário McGill de dor (MPQ) um questionário de dor baseado em três dimensões: 1) sensorial: experiências temporais, espaciais, térmicas e outras; 2) afetiva: medo, tensão, punição e propriedades intrínsecas; 3) avaliativo: subjetividade com relação à experiência de dor.

34. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos Em 1984, ASBURY & FIELDS - critérios clínicos e fisiopatológicos dividindo a dor neuropática em disestesia e dor de tronco nervoso. Excitação de Nervi nervorum produzindo sintomas dolorosos típicos. “... a distinção entre dor neuropática e dor neuropática nociceptiva pode ser pode ser muito difícil, mesmo porque existem tipos mistos”. VECHT et al, 1992

35. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos KEEFE et al, em 1986, pesquisaram a incidência, severidade e localização da dor em 30 pacientes com CCE de CP durante o curso do tratamento. Alterações ocorridas. • Dores aferidas no início do tratamento - indicativas da dor durante e ao término Tumores estádios III e IV no início do tratamento - significativamente mais dolorosos que estádio II.

36. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos BANNING et al, em 1991: causas de dor em 186 pacientes encaminhados a uma clínica especializada de dor em câncer. 1) dor causada pelo crescimento tumoral - (158 pacientes); 2) dor secundária ao câncer ou ao tratamento – (116 pacientes); 3) dor não relacionada ao câncer – (33 pacientes).

37. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos VECHT et al, em 1992, pesquisaram os tipos e causas de dor em 25 pacientes com câncer em CP, de acordo com os diagnósticos, de dor nociceptiva, dor neuropática, dor de tronco nervoso, idiopática e dor referida. 80% - escore de intensidade de dor maior ou igual a 70. 47% - dor nociceptiva atual; 42% - dor neuropática nociceptiva; 11% - pacientes tinham dor referida.

38. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos GROND et al, em 1993 - estudo prospectivo, em uma clínica especializada, com 167 pacientes apresentando dor relacionada à NMCP. Classificação dos sintomas dolorosos e tratamento direcionado promoveu controle efetivo dos sintomas. PIMENTA & TEIXEIRA, em 1996, descreveram os métodos utilizados para a adaptação do questionário McGill para a língua portuguesa. A maioria dos pacientes julgou útil o seu auxílio para descrição de seus sintomas.

39. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos GROND et al, em 1996 - importância de amplo estudo dos sintomas dolorosos antes do planejamento terapêutico. Relataram os sintomas de 2266 pacientes com câncer encaminhados à clínica de dor no período de 10 anos. 377 (17%) - dor em CP

40. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos SESSLE, em 1999, publicou uma extensa revisão sobre a inervação sensorial em região craniofacial. • papel das terminações nervosas livres • substâncias neuroquímicas reguladoras • mecanismos de modulação do impulso nociceptivo

41. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos MELZACK & KATZ, em 2000, descreveram outros métodos de aferência da sintomatologia dolorosa multidimensional: • escala diferencial de descritores; • escalas comportamentais; • escalas fisiológicas. Comentam que a utilização de escalas verbal, visual (EAV) e numérica são os métodos mais aplicados KEEFE et al (1985)sugeriram a utilização da expressão facial como um dos métodos de aferição de dor

42. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos em CP Síndromes dolorosas importantes que acometem esta região: • Cervicalgias: afecções ocupacionais, osteoartrite. • Cefaléias: Primárias e secundárias (OLESEN et al, 2004); • Neuralgias: geralmente acometendo ramos do V, IX, intermédio, laríngeo • superior, nasociliar e supraorbital (DYKMAN et al, 1981); • Desordens neurológicas (ELLIOTT & FOLEY, 1990); • Dores de origem odonto-estomatológicas: Ex.: dores de origem pulpar, • periapical ou periodontal. DTM, tumores. Região orofacial: sítio de dor referida de câncer pulmonar e cardiopatia. (NESTOR, 1991; OKESON, 1996; SARLANI et al, 2003; DURSO et al, 2003).

43. Revisão de Literatura Sintomas Dolorosos TRABALHO PILOTO: PIMENTEL, BOTELHO, NAVAS et al, em 2004 estudaram 53 pacientes, quanto à presença de sintomas dolorosos, localização do tumor primário, duração, freqüência, intensidade e tipos de dor. • 32 (60,3%) - apresentaram sintomas dolorosos. • Dor mais freqüente: boca e hipofaringe. • DORES REFERIDAS: • hipofaringe – pescoço; • mucosa oral - a própria mucosa, pescoço e ouvido.

44. As dores tipo pontada, tipo dolorimento e tipo fisgada foram as mais comuns.

45. A duração dos sintomas variou de oito dias a três anos.

46. EAV TAMANHO DO TUMOR EAV - aumento progressivo relacionado com o aumento do T Valores médios para T2 - maiores que T3.

47. Objetivos GERAL Obter um padrão para caracterização das dores provenientes de carcinomas da cabeça e do pescoço, correlacionando sítios de origem, achados anatomopatológicos, IPN, e sinais e sintomas clínicos.

48. Objetivos ESPECÍFICOS Classificar invasão neural quanto ao critério: intra / peri ou ausência de IPN. Determinar a incidência, localização e tempo de início dos sintomas dolorosos nos pacientes com carcinomas em CP. Averiguar fatores desencadeantes, freqüência e duração da dor.

49. Objetivos ESPECÍFICOS Estabelecer tipo, intensidade e horário do surgimento dos sintomas. Descrever comprometimento do sono, uso de analgésicos e fatores atenuantes. Descrever sinais clínicos do envolvimento tumoral como estadiamento TNM, estádio prognóstico, infecção e envolvimento ósseo.

50. Materiais e métodos Prospectivo, quantitativo, descritivo, observacional, de campo e laboratorial. Grupo controle positivo: pacientes com IPN negativo: pacientes sem IPN. Projeto aprovado pela comissão de ética médica do HUAP - CEP CMM/HUAP no 08/03