L origine du Cancer

1. L�origine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO

2. La Canc�rog�n�se Un tissu sain est le r�sultat de la juxta-position d�un grand nombre de cellules identiques A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent Un gramme de tissu = 109 cellules L�organisme = 6 x 1013 cellules

3. La naissance d��un cancer : �v�nement rare Un individu sur 3 aura un cancer Population de cellules issues d��une cellule m�re originelle Rupture de l���quilibre = perte de l�autocontr�le cellulaire

4. Caract�ristiques d�une cellule canc�reuse L�immortalit� L�autonomisation (division cellulaire) L�infiltration - migration

5. L�immortalisation Capacit� ind�finie de prolif�ration R�activation de la t�lom�rase R�le de certains virus (HPV, EBV) Accumulation d�anomalies g�nomiques

6. L�autonomisation (de la division cellulaire) Perte de l��quilibre entre les mol�cules institutrices et stimulatrices R�le des oncog�nes

7. L�infiltration - migration Perte de l�inhibition de contact Envahissement des tissus voisins (s�cr�tion de prot�ases, m�tastases, n�oangiog�n�se)

8. Immunologie et Cancers La th�orie de la surveillance immunitaire est controvers�e pour les cancers Incidence accrue de cancers aux �ges extr�mes de la vie Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-d�prim�s L��exemple du sida en est la d�monstration.

9. Immunologie et Cancers Notion de gu�risons spontan�es observ�es pour diverses localisations tumorales, Infiltration lymphocytaires des tumeurs, Tentatives d��immunoth�rapie (d�riv�s bact�riens (BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN), Activation et prolif�ration des lymphocytes tueurs induits par l�IL2 (ex :dans les lymphomes) Chez l��animal : incidence �lev�e chez les souris sans syst�me immunitaire gu�rison de souris par l�immunoth�rapie.

10. Immunologie et Cancers Profil antig�nique des cellules tumorales Expression d�un antig�ne nouveau Mutation d��une prot�ine normale (r�cepteur de facteur de croissance) Expression d�un antig�ne pr�sent dans la vie f�tale (ACE, ?FP) Perte de l�expression d��un ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales) N�o-oncog�nes cod�s par un virus oncog�ne (EBV et Burkitt).

11. Le �multi-hit-multi-step��oula progression par �tapes L��initiation ph�nom�ne irr�versible mutations de g�nes impliqu�s dans la croissance ou la diff�renciation (ex : mutation du proto-oncog�nes Ha-ras) r�le des carcinog�nes infection par un onco-virus : introduction directe dans le g�nome de la cellule d��un oncog�ne d�j� activ�.

12. La Promotion et la Progression Apr�s l�initiation par des carcinog�nes, c�est le r�le des promoteurs Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs g�niques ? expression ph�notypique des modifications g�notypiques Les agents g�notoxiques (cassures d�ADN/? radicaux libres) acc�l�rent la progression Les aberrations chromosomiques et l��aneuplo�die Pertes d�anti-oncog�nes ? transformation maligne

13. Mode d��action des canc�rog�nes Les virus oncog�nes On peut distinguer 3 grandes strat�gies : Prot�ines virales transformates : cas des virus � ADN Prot�ines transformates virales d��origine cellulaire (oncog�nes r�troviraux) Mutag�n�se insertionnelle (r�trovirus) Le pouvoir oncog�ne est d�pendant de l�h�te.

14. Les virus oncog�nes � ADN Le g�nome de ces virus contient des g�nes dont le produit est directement oncog�ne. Les prot�ines virales peuvent : intervenir dans la r�plication de l�ADN �tre r�presseur transcriptionnel activateurs de l�expression des g�nes cellulaires avoir des propri�t�s biochimiques et enzymologiques (phosphorylations multiples) liaison avec d�autres prot�ines de la cellule comme la p53 (ex : antig�ne T, E1A, E6, E7)

15. Principaux virus oncog�nes � ADN

16. Principaux virus oncog�nes � ADN

17. Principaux virus oncog�nes � ADN

18. Principaux virus oncog�nes � ADN

19. Les r�trovirus oncog�nes Cancers ou leuc�mies Maladies auto-immunes Maladies d�g�n�ratives Maladies du syst�me immunitaire (d�ficit immunitaire) 3 sous-familles : oncovirus spumavirus lentivirus

20. Recombinaison g�n�tique : rapprochement des s�quences virales et cellulaires (ou d��autres s�quences virales) Coexpression et co-empaquetage du g�nome viral complet et de l��information r�arrang�e Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant : mutation d�l�tion r�arrangement Les r�trovirus oncog�nes

21. Une transcriptase inverse une Rnase une prot�ase une int�grase les prot�ines de structure (nucl�ocapside, ag de surface du virion) les �long terminal repeat� ou LTR (promoteur, activateur de transcription : TATA box) Les r�trovirus oncog�nes

22. Int�gration de la forme provirale au sein du g�nome cellulaire Insertion al�atoire ? mutag�nes potentiels puissants Dysr�gulation de l��expression des g�nes cellulaires Insertion de g�nes intervenant dans la physiologie cellulaire. Insertion de proto-oncog�nes (notion d�oncog�ne viral). Les r�trovirus oncog�nes

23. ? Les facteurs de croissance : le prototype = oncog�ne �v-sis� du sarcome simien (SSV) l���quivalent cellulaire code pour la cha�ne ? du PDGF produit viral = fusion entre env et s�quence c-sis effet mutag�ne et multiplication cellulaire (cellules du m�senchyme, cellules gliales) Les r�trovirus oncog�nesLes oncog�nes r�troviraux

24. Les r�cepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance : prot�ines semblables aux r�cepteurs de facteurs de croissance (� fonction tyrosine kinase) activation de la fonction kinase phosphorylation de prot�ines cellulaires, d��autres RTM signal mitotique. (Ex : oncog�ne mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance h�matopo��tique MPLV ? leuc�mies chez la souris) Les r�trovirus oncog�nes

25. Les prot�ines Ras (ou p21) impliqu�es dans l�origine de plusieurs tumeurs de par : l�activation de la transcription de certains g�nes m�canismes de signalisation intra-cellulaire reli�s � la PKC et � d�autres voies m�taboliques Les prot�ines kinases non transmembranaires (ex : ? = scc) situ�s � la face interne de la membrane cytoplasmique fonction enzymatique type tyrosine kinase Les r�trovirus oncog�nes

26. Les prot�ines nucl�aires le produit de transduction est localis� dans le noyau des cellules (ex : le virus de l���rythroblastose aviaire contenant l��oncog�ne v-erbA associ� � erbB, version activ�e et tronqu�e du r�cepteur de l��EGF) certaines de ces prot�ines nucl�aires sont des facteurs de transcription directs ou indirects quelques ex. = jun, myc, myb Les r�trovirus oncog�nes

27. La promotion d��aval : int�gration du r�trovirus en position 5�� du g�ne cellulaire et dans la m�me orientation le promoteur cellulaire est remplac� par le promoteur viral (LTR) Activation transcriptionnelle : les s�quences activatrices pr�sentes au sein du LTR (ou du g�nome viral) Augmentation de l��expression des g�nes le virus peut �tre int�gr� soit en 5 � du promoteur soit en 3 � du g�ne, soit au sein d�un intron Les r�trovirus oncog�nesMutag�n�se insertionnelle et M�canismes de l��activation

28. Elimination de s�quences r�gulatrices du g�ne cellulaire : int�gration dans la r�gion 3��, non traduite du g�ne cellulaire si m�me orientation que le g�ne ? augmentation du niveau de transcription (par les s�quences activatrices de la LTR) (ex : lymphome T des souris) Interaction � distance (ex : ? de l��expression du g�ne c-myc) Modification qualitative de la structure de la prot�ine Inactivation d��anti-oncog�nes Les r�trovirus oncog�nesMutag�n�se insertionnelle et M�canismes de l��activation (2)

30. Principales �tapes de l��volution d�une cellule normale vers une cellule canc�reuse

32. Angiog�n�se La place primordiale de la n�o-angiog�n�se repose sur les travaux de J. Folkman La n�o-angiog�n�se physiologique repose sur un �quilibre entre des mol�cules pro et anti-angiog�niques La n�o-angiog�n�se tumorale r�sulte : ? facteurs angiog�niques par le stroma tumoral recrutement des cellules impliqu�es.

33. Facteurs angiog�niques : Fibroblast Growth Factor (? FGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibiteurs de l��angiog�n�se : Inhibiteurs des MMP Anticorps anti-r�cepteurs FlK-1 Platelet-Factor 4 Thrombospondine-1 Angiostatine / Endostatine TNP470 / IL12 Angiog�n�se

34. Passage du ph�notype non angiog�nique au ph�notype angiog�nique une 1�re phase �pr�-angiog�nique� = dormante (<1mm) une 2�me phase �angiog�nique� = croissance exponentielle l��angiostatine serait le facteur responsable de cette �balance-angiog�nique� les applications th�rapeutiques reposent sur les mol�cules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine) Angiog�n�se - �Angiogenic Switch�

35. Radiations ionisantes Les principaux cancers d�crits : les leuc�mies radio-induites (effet-dose) les cancers du sein les cancers de la thyro�de (effet-dose) les sarcomes osseux les cancers broncho-pulmonaires (ex : les mineurs expos�s au Radon)

36. Les l�sions directes ou indirectes via la g�n�se de radicaux libres Alt�rations des bases Destruction du d�soxyribose Rupture simple brin Rupture double brin Radiations ionisantes

37. Pontages intra-brin, inter-brins et ADN-prot�ine Modification des propri�t�s biophysiques des syst�mes membranaires Interactions avec le cytosquelette. Radiations ionisantes

38. Facteurs de croissance cellulaire et Cancers

40. CONCLUSION Le nombre de cancers augmente avec l��ge Existence d�une p�riode de latence entre exposition au canc�rog�ne et le cancer : toujours longue TROIS �tapes prouv�es exp�rimentalement : initiation promotion progression