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苯丙酮尿症

苯丙酮尿症. （ Phenylketonuria ， PKU). 儿科教研室 魏东. 苯丙酮尿症. 氨基酸代谢障碍病 常染色体隐性遗传 发病率：不同国家和地区不同 我国： 1/16500 国外： 1/6000 ~ 25000. 病 因. 由于酶缺乏或不足，造成苯丙氨酸不能按正常代谢途径转变成酪氨酸，使苯丙氨酸及代谢产物在体内大量蓄积，产生一系列临床表现. 因酶缺陷不同分为： 典 型：占 99% 。 苯丙氨酸 - 4 - 羟化酶缺陷， 非典型：

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Presentation Transcript

  1. 苯丙酮尿症 （Phenylketonuria ，PKU) 儿科教研室 魏东

  2. 苯丙酮尿症 氨基酸代谢障碍病 常染色体隐性遗传 发病率：不同国家和地区不同 我国：1/16500 国外：1/6000 ~ 25000

  3. 病 因 由于酶缺乏或不足，造成苯丙氨酸不能按正常代谢途径转变成酪氨酸，使苯丙氨酸及代谢产物在体内大量蓄积，产生一系列临床表现

  4. 因酶缺陷不同分为： 典 型：占99%。 苯丙氨酸-4-羟化酶缺陷， 非典型： 四氢生物蝶呤合成酶 鸟苷三磷酸环化水合酶缺陷 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺陷 二氢生物蝶呤还原酶缺陷

  5. 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸酪氨酸 四氢生物蝶呤（辅酶） 发病机理（1） 多 巴 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乙酸 苯乳酸 去甲肾上腺素 肾上腺素

  6. 发病机理 （2） 鸟苷三磷酸 鸟苷三磷酸环化水合酶 三磷酸二氢新蝶呤 6丙酮酰四氢蝶呤 6丙酮酰四氢蝶呤合成酶 四氢生物蝶呤 二氢生物蝶 呤还原酶 二氢生物蝶呤 next

  7. PAH 基因定位于染色体12q2411 ,大约由115Mb 碱基组成 • PAH 基因是割裂基因,编码区包含13 个外显子,被不编码的12 个内含子所分隔 • 转录时剪接内含子形成仅包含外显子的 1353bp 的单链,即包含451 个密码子的可译 框 • mRNA 翻译成含451 个氨基酸的酶单体,单体聚合成有功能的PAH 酶

  8. Phenylalanine Hydroxylase

  9. 迄今已经发现PKU 有440 多种致病突变(http :/ / www. mcgill. ca/ pahdb) ,国内仅发现30 余种突变 • PAH 基因的突变大部分位于编码区的小的遗传学变化,在苯丙氨酸羟化酶基因中仅仅影响一个或多个氨基酸, • 其对酶活性的影响强烈依赖于突变的形式和位置 • 根据对苯丙氨酸羟化酶酶活性有无影响,突变又可分为致病突变和沉默突变

  10. 苯丙氨酸羟化酶基因突变具有以下特点: • (1) 突变位置多变: 所有外显子、内含子、5′-U TR 和3′-U TR 区均发现突变 • ( 2) 突变类型多样: 有错义突变( 63 %) 、小缺失(13 %) 、剪接位点突变(11 %) 、沉默突变(7 %) 、无义突变( 5 %) 、小插入( 1 %) , 大片段插入罕见( <1 %) 。但大部分是错义突变 • (3) 突变呈现明显的异质性:不同种族和地区人群之间苯丙氨酸羟化酶基因座突变部位及分布具有较大差异

  11. DHPR

  12. DIHYDROPTERIDINE REDUCTASE

  13. GTP CYCLOHYDROLASE

  14. GTP CYCLOHYDROLASE

  15. pyruvoyl tetrahydropterin synthase

  16. pyruvoyl tetrahydropterin synthase

  17. pyruvoyl tetrahydropterin synthase

  18. 临床表现 出生时正常 ，3-6个月出现症状 1. 神经系统症状： 智低、癫痫、兴奋多动、肌 张力高、腱反射亢进 2. 呕吐、喂养困难、湿疹 3. 毛发、皮肤及虹膜色素减少 4. 尿和汗有特殊发霉气味

  19. 临床表现 典型和非典型症状基本相同。 非典型的神经系统症状突出，进行性加重

  20. 临床分型 • 经典型 • 轻型：phe耐受量36~50mg/d • 暂时型： • 高苯丙氨酸血症：活性1.5%~34.5%，<1200 umol /L， phe耐受量120mg/d • 非经典型（恶型）

  21. 诊 断 尿三氯化铁试验（绿色反应） 2，4，二硝基苯肼试验（黄色沉淀） Guthrie细菌生长抑制试验 国际通用新生儿筛查法 较大儿童筛查法

  22. 诊 断 血苯丙氨酸浓度测定： 确诊依据 正常：0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dl) 典型:PKU 〉1.22mmol/L(20mg/dl) （负荷试验）

  23. 诊 断 尿蝶呤分析：鉴别各型 酶学诊断

  24. 诊 断 • 基因诊断：DNA分折 • MAS-PCR • STR(short tandem repeat,短串联重复序列) • PCR-ASO(allele specific oligonuceotide)

  25. 治疗 （1） 治疗原则 • 一旦确诊，立即治疗，年龄越小，预后越好，智能可接近正常 • 治疗目的在于减少phe浓度，减轻大脑损害。120~360umol/L • 持续至成人，尽可能终身，特别是女性 • BH4缺乏

  26. 治疗 （1） 1. 饮食控制 原则：限制苯丙氨酸摄入，提供低苯丙氨酸 饮食 方法：（1）低苯丙氨酸饮食： 苯丙氨酸需要量： 2个月以下 50 ~ 70mg/kg.d 3~6个月 40mg/kg .d 2岁 25 ~ 30mg/kg .d 4岁以上 10 ~30mg/kg .d

  27. 低苯丙氨酸奶粉 母乳 低苯丙氨酸食谱 （2）定期测血苯丙氨酸浓度，进行饮食调节，维持血中苯丙氨酸浓度0.12~0.6mmol/L （3）终止饮食治疗年龄

  28. 治 疗（2） 2. 非典型： 加用四氢生物蝶呤、5-羟色胺、左旋多巴等。

  29. 小 结 苯丙酮尿症是可治疗的常染色体隐性遗传病。关键在早期发现、早期治疗、可预防智低

  30. 思考题 1. 新生儿期筛查苯丙酮尿症 有何临床意义？ 2. 如何指导治疗苯丙酮尿症

  31. 先天性甲状腺功能减低症 Congenital hypothyroidism

  32. 先天性甲状腺功能减低症克汀病呆小病 按病因分：散发性 地方性

  33. 甲状腺素的主要作用 • 产生热量 • 促进新陈代谢 • 促进生长发育 促进细胞组织的生长和成熟 促进钙磷在骨质中 的合成 • 促进消化系统的功能 • 促进中枢神经系统生长发育

  34. 病 因 1. 散发性： 甲状腺不发育或发育不全—90% 甲状腺素合成途径中酶缺陷 — 第二位 促甲状腺激素缺陷 甲状腺和靶器官反应性低下

  35. 暂时性甲低：通常在3个月内消失 2.地方性： 孕母缺碘——胎儿甲状腺功能低

  36. 临床表现（1） 1.新生儿期： 常见于过期产儿、巨大儿 生理性黄疸延长 胎粪排出延迟 少吃多睡、少活动、少 汗、 哭声低 哑、脉搏 慢、 心音低钝、体温低。 腹胀、脐疝 易误诊为其他疾病

  37. 临床表现（2） 2.典型症状 特殊面容： 头大、眼睑浮肿、眼距宽、鼻梁低平、舌大而宽常伸出口外。面部粘液水肿 体格发育落后：身材矮小、躯干长而四肢 短小

  38. 临床表现（2） 神经系统症状 智能低下 表情淡漠 运动发育迟缓(坐、立、行)

  39. 临床表现（2） 生理功能低下： 四少—少吃多睡、少活动、少汗、对 外界反应少。 六低（慢）—声音低哑、脉搏及呼吸慢、心音低钝、血压低、 体温低、肌张力低。 便秘、腹膨大、常有脐疝。 皮肤干燥、毛发稀少、皮 下粘液水肿。

  40. 临床表现（3） 3.多种垂体激素缺乏症状 临床症状较轻 常有其他垂体激素缺乏的症状：低血糖、 小阴茎、尿崩症等。

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