QUALI PROBLEMI ANCORA DA RISOLVERE ?

1. QUALI PROBLEMI ANCORA DA RISOLVERE ? Mauro Codeluppi, U.O. Complessa di Malattie Infettive Claudia Venturelli, Laboratorio di Microbiologia e Virologia

2. CRITICITA’FORMAZIONE • Scarsa partecipazione di alcune unità operative(sacche di resistenza) (in particolare il personale medico delle specialità chirurgiche) • Elevato turn-over del personale infermieristico e dei medici in formazione ha limitato la diffusione intra-aziendale delle conoscenze sulla sepsi. POSSIBILI SOLUZIONI: • Rendere i corsi sepsi (come già altri corsi aziendali) formazione obbligatoria per le U.O. ad alta frequentazione di pazienti con sepsi • Attivare nelle Scuole di Specialità e nei Corsi di Laurea Infermieristica attività specifica di formazione su sepsi (ADE)

3. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: RICONOSCIMENTO • Mancanza di riconoscimento clinico di quadri di SEPSI GRAVE in alcune U.O. (quelle meno formate!) (15% chiamte SEPSI TEAM per shock settico, nel 10-15% pazienti con sepsi severa le chiamate rianimatorie avvengono per insufficenza organo e non per sepsi grave) • Mancanza di specifci parametri di laboratorio biochimico (ex. PROCALCITONINA) e di standardizzazione richieste (ex. PROFILO SEPSI) per facilitare il riconoscimento in U.O. non INTENSIVE (in particolare PS). SOLUZIONE: • Completare attività del Gruppo di Lavoro allargato per la definizione dei parametri laboratoristici necessari/utili/ridondanti e di profili dedicati

4. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: LA TERAPIA ANTIBIOTICA • Non disponiamo ancora di “schemi codificati” di terapia antibiotica della sepsi • Infezioni comunitarie • Infezioni ospedaliere • Dati storici sugli isolati /reparto • Dati di sensibilità POSSIBILI SOLUZIONI Gruppi di lavoro : infettivologo/micro - internista infettivologo/micro - chirurgo infettivologo/micro - intensivista

5. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: LA TERAPIA ANTIBIOTICA (Sanford 2005 e successive edizioni): Riporto dal SANFORD (per sepsis, septic shock)adulto non neutropenico POI… CERCARE, SE POSSIBILE UNA DE- ESCALATION THERAPY !!!

6. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: LA TERAPIA ANTIBIOTICA • In farmaci antibiotici recentemente introdotti in commercio hanno un ruolo nel trattamento della sepsi?

7. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: La terapia antibiotica • Trial registrativi di non inferiorità, per patologie definite (STCI), Infezioni intra addominali, batteriemie con endocardite destra NON SEPSI • Ruolo in terapia empirica non definito • “card” • Restrizioni di “budget” per i farmaci, inclusi gli antibiotici POSSIBILI SOLUZIONI Inserimento nel Progetto LASER un’attività GRADE per antibiotico-terapia empirica in pazienti con sepsi severa/shock settico Identificazione dei casi clinici nei quali, in attesa di ulteriori studi, il loro impiego è razionale e con buon razionale per soddisfare criteri di costo – efficacia

8. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: PAZIENTI CIRROTICI in ATTESA LT ICU : 1/2005-6/2007

9. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: PAZIENTI CIRROTICI - ATTESA LT Septic shock + cirrhosis in ICU: Mortality 70-100% Thsai et al., Hepatology 2006 POSSIBILI SOLUZIONI (percorribili….): • Anticipazione diagnostica-terapuetica ulteriore: subito in TI! Problema posti letto • Nuovi trattamenti specifici per shock settico/insufficienza epatica (i.e. trattamenti extra-corporei (plasmaferesi/adsorbimento); rhAPC off-label; altro ?). Problema COSTI ?!

10. CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO: RIDUZIONE POSTI LETTO TI Da Aprile 2008 riduzione dei posti letto TI Policlinico da 18 a 15 (- 17%) per riduzione attività (?!) (NB: nel 2005 prima dell’apertura di Baggiovara 21 posti letto).Non più possibilità di anticipazione trattamento……. +17%

11. CRITICITA’MISURA DELLA PERFORMANCE • Difficile individuazione dei pazienti per studi epidemiologici, costi, etc. per mancanza di codifica specifica DRG per sepsi severa e shock settico POSSIBILI SOLUZIONI: • Attivazione in via sperimentale di codice DRG dedicato per paziente con sepsi severa e shock settico

12. “PERCORSI SANITARI”

13. CRITICITA’:diagnostica micro rapida • Necessità di migliorare la ricerca dei patogeni da sangue nei pazienti con sepsi, endocardite e febbre di ndd soprattutto nei casi di emocolture con assenza di crescita per falsa negatività. POSSIBILI SOLUZIONI: • Introduzione nella diagnostica microbiologica del Sistema septiFast: metodo rapido molecolare per il rilevamento del DNA dei principali batteri e miceti da sangue e da liquidi sterili

14. CRITICITA’:diagnostica micro rapida • Attualmente, il metodo diagnostico di riferimento per le sepsi è l’emocoltura • Puo’ essere falsamente negativa per terapia antibiotica in atto, bassa carica microbica rilevabile, intermittenza dell’agente patogeno in circolo, microrganismi non coltivabili • Inoltre i tempi necessari per giungere alla identificazione del patogeno e al rilevamento delle relative resistenze, implicano una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro basata sull’epidemiologia del reparto e sui fattori di rischio del paziente. • Questa opzione di trattamento ha diversi svantaggi : aumentato rischio di effetti collaterali avversi, favorisce l’insorgenza di resistenza ai farmaci antibatterici, induce un generale incremento della mortalità ed aumenta i costi di gestione dei pazienti

15. Emocolture: diagramma di flusso Paziente “settico” Risultato diagnostico Mediamente 96 ore Esecuzione dei prelievi Identificazione ed antibiogramma Invio al laboratorio Crescita su piastra Incubazione delle bottiglie Semina su terreno Emocoltura positiva Colorazione di Gram Mediamente 48 h prima del risultato diagnostico

16. CRITICITA’:diagnostica micro rapida PCR Diagnosing blood stream infectionsEarlier with SeptiFast Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Resistance emocolture Gram Species Culture 6 h SeptiFast Species optionally: mecA Resistance (+2.5 h) Note: PCR is not NOT intended to replace culture

17. CRITICITA’:diagnostica micro rapida • Sono necessari nuovi approcci diagnostici: le tecniche di ricerca del DNA aprono nuove prospettive per la gestione clinico-terapeutica del paziente con infezione del sangue. SeptiFAST (Roche Diagnostics) Metodo basato sulla tecnologia multiplex Real-time PCR è in grado di identificare il DNA di batteri e funghi dei principali agenti eziologici di sepsi in campioni di sangue . La sensibilità minima è di 30 UFC/ml di sangue trattato per tutte le specie ad eccezione degli Stafilococchi e Streptococchi

18. CRITICITA’:diagnostica micro rapida 1° studio europeo Alpha2 del 2004: • 355 pz con sepsi • Tasso di positività del 18,2% per BC e del 29,5% per PCR • 174 campioni positivi per PCR, 124 (72%) non sono stati rilevati da BC. 2° studio europeo Beta del 2005: • 381 pz con sepsi • Tasso di positività del 9,2% per BC e del 27% per PCR • TAT emocolture :2,8 gg , TAT PCR: 6 ore

19. CRITICITA’:diagnostica micro rapida 3° studio Clinical utility : in fase finale • 467 pz con sepsi • Tasso di positività del 27% per PCR • Dei 126 pz positivi in PCR : 45,2% erano coperti da trattamento empirico corretto. • Dei 69 pz non correttamente trattati : 8 (6,3%) contaminanti, 11 (8,7%) trattamento inutile, 10 (7,9%) risultato terapeutico modificato poco prima dei risulati della PCR, 40 (31,7% fra tutte le PCR + o 8,6% tra tutti i test eseguiti ) hanno dimostrato la possibilità di un trattamento antibiotico mirato piu’ tempestivo (media 2,5 gg prima)

20. CRITICITA’:EMOCOLTURE • Non adesione al protocollo per le emocolture per il 25 % dei pazienti con sepsi . POSSIBILI SOLUZIONI: • Competenza e Responsabilità: I campioni di sangue per emocoltura devono essere eseguiti “solo” da operatori sanitari che hanno eseguito un TRAINING FORMATIVO sulla corretta procedura • Estensione del Gruppo operativo sulle emocolture a tutti i reparti

21. CRITICITA’:EMOCOLTURE • Inadeguati processi per conservazione e consegna dei prelievi per le indagini microbiologiche dal paziente al laboratorio POSSIBILI SOLUZIONI: • Migliorare l’organizzazione della pre-analitica: Recepimento CLSI M47-A 2007 , nonché indicazioni del protocollo regionale : “Conservare i flaconi contenenti i camp. di sangue a Temperatura ambiente per max 2 ore”

22. CRITICITA’:MICRO II LIVELLO • Obiettivi limitati, necessità di promuovere l’eccellenza e di consolidare la diagnostica innovativa di 2°/3° livello per la casistica di pazienti trapiantati , complessi. POSSIBILI SOLUZIONI: • Disponibilità delle risorse in relazione agli obiettivi • Risorse adeguate ai progetti • Obiettivi del laboratorio in coerenza con gli obiettivi aziendali ed interaziendali

23. I NOSTRI UOMINI ….uno non deluderli (ci), han (abbiam) fede in te (voi)…….(G. MORANDI- 1970)

26. primer e probes sono derivati dalla regione “Internal transcribed spacer” del genoma del patogeno (ITS e ITS1, 2 ) sono regioni ben studiate e specifiche per batteri e funghi , e sono coperte da brevetti “LightCycler Bacteria & Fungi Test Parameter specific kits: target regions ITS 16 S 23 S 5.8 S ITS 2 ITS 1 18 S 28 S

27. Il test si esegue secondo tre passaggi analitici principali: • Preparazione del campione mediante lisi meccanica e purificazione del DNA da sangue intero • Reazioni ( 3 separate per batteri G+,G-, miceti) di amplificazione con tecnologia Real time PCR e successiva identificazione di ampliconi eventualmente presenti mediante sonde specifiche • Analisi dei risultati con software dedicato • In particolare, il software analitico consente, (grazie ad una valutazione combinata delle temperature di melting, dei picchi e delle aree relative alle curve di melting) di stabilire se la presenza di DNA si CoNS (Stafilococchi coaugulasi negativi)sia da interpretarsi come una contaminazione del campione ed il risultato non sia da considerarsi dal punto di vista clinico

30. CRITICITA’:diagnostica SeptiFast beta-trial Overview

31. SeptiFast beta-trial Results by species

32. CRITICITA’:diagnostica • I segni e sintomi clinici di sepsi si manifestano spesso in assenza di positività all’emocoltura che ha dimostrato livelli di sensibilità analitica variabili tra l’8% e l’88%.