Nörogelişim -Şizofreni

1. Nörogelişim-Şizofreni Prof Dr Süheyla Ünal

4. Sinir sisteminin gelişimi

5. Cortical Plate Radial glial cell Glial proliferation Q Intermediate Zone Dying neuron P Ventricular zone G19 P1 P14 G12 Differentiation + Apoptosis Proliferation Migration Developmental time • Hücre çoğalması • Hücre göçü • Hücre farklılaşması • Sinaps oluşumu • Miyelinasyon • Hücre ölümü • Sinapsların yeniden düzenlenmesi

6. Döllenmeden bir hafta sonra embriyo üç farklı tabaka geliştirir endoderm deri sinir sistemi mezoderm İskelet-kas sistemi dolaşım sistemi ektoderm sindirim sistemi solunum sistemi inhibits anterior posterior or inhibits Wnt Sinir gelişiminin erken dönemi EPIDERMIS NEURAL dorsal mesoderm ventral mesoderm BMP-4 chordin follistatin noggin activin FGF

7. Sinir gelişiminin erken dönemi Ektodermal hücreler nöral tabakada 18. günde yoğunlaşmaya başlar, 20. günde nöral oluk oluşur, 22. gün nöral tüp kapanır

8. Nöral tüp ayrışımı • Nöral tüp duvarından üç alan farklılaşır; • İç alan- epandimal hücreler, destek işlevi • Orta alan- gri madde • Dış alan- beyaz madde

9. Ayrımlaşma • Öncü hücre bazı özel genlerin ekspresse olması ile nörona ya da gliaya dönüşür Sauvageot et al, Current Opinion in Neurobiology (2002)

10. Hücre göçü • Glialar nöral tübün genişlemesi ve öncü hücrelerin göçü için bir yapı sağlar

11. Akson ve dentrit yapımı • Hücreler başlangıçta somadan oluşur • Aktin filamanlarının membranı zorlaması ile büyüme konisinden filopodialar filizlenir • En uzun filopodyum akson olurken, diğerleri dentritleşir

12. Hücre göçü • Nukleusu çevreleyen tubulin ve bazal body mikrotübüllere projekte olur • Daha sonra kısa filopodialar uzatarak glia fibrillerine sarılırlar ve hücreyi hareket ettirirler • Kortikal aktin halkası hareket süresince gözlenir ve filopodialar içinde de yer alır • Hücre hareketi sırasında nükleus posteriorda kalır • Veziküller mikrotübüller boyunca akar

13. Adezyon molekülleri CAMs’lar büyüyen aksonun itilmesi, çekilmesi ve kıvrılmasına öncülük ederler ve aksonun hedefe ulaşıncaya kadar yol almasını sağlarlar

14. Hücre göçü

15. Kortikal tabakalaşma • İlk çoğalan hücreler 1. tabakayı oluştururlar. Bu tabakadaki Cajal-Retzius hücreleri Reelin salgılarlar. • Mitoz sonrası hücreler radial glial sistem boyunca reelin yolağı boyunca göçederler, kortikal tabakayı ve alttabakayı oluştururlar. • Kortikal tabaka sistematik olarak 2’den 5’e kadar tabakaları oluşturur. • Ventriküler zonda devam eden hücre bölünmesi en yüzeydeki tabakaları oluşturur.

16. Nörotransmitterler • 19 – 21. haftalarda nörotransmitterler reseptörlere bağlanmaya başlar

17. Sinaps oluşumu • Büyüme konisinden salgılanan Agrin postsinaptik reseptörlerin bir araya gelmesini sağlar • Doğum öncesinde başlar, en yoğun olarak doğumdan 18. aya kadar sürer

18. Synch. input Mixed input doğumda 6 hafta sonra

19. Birlikte ateşlenen nöronlar, birlikte ağ oluştururlar Kritik dönem İlk 3 yıldaki yaşantılar Bu dönemin etkileri yaşamın daha sonraki yıllarında da kalıcı olur.

20. Sinaps oluşumu • Doğum öncesinde başlar, en yoğun olarak doğumdan 18. aya kadar sürer • Beynin farklı bölgelerinde farklı oranda sinaps yapımı vardır. • Prefrontal korteks – geç ergenlik/yetişkinlik dönemine kadar • Oksipital lob – doğum öncesinde başlar, 2-4 yaşlarında yetişkinlik çağındaki sinaptik yoğunluğa ulaşır • Çevresel etkilere oldukça duyarlıdır • Belirli bölgelerdeki sinapsların yapımına ikincil olarak işlevleri gelişir

21. Sinaps yapımı ve budanması • 6. ayda doğumdakinin 10 katı sinaps gelişmiş olur. • Ancak bunların yarısı 10. yaşa kadar kaybedilir.

22. Myelinizasyon • Nöral gelişimin son aşamasıdır • Döllenmeden sonra 24. haftada başlar, yaşamın ilk bir yılında büyük ölçüde tamamlanır. Ancak yetişkinlik dönemine kadar devam eder

23. Myelinizasyon • Nöral göçün sonunda glialar aksonları myelin kılıfını oluşturmak üzere sarmaya başlar • Myelinizasyon spinal korddan başlar, subkortikal yapılara ilerler ve kortekste sonlanır • Kortekste posterior bölgeden başlar, anteriora ilerler. Frontal lobda sonlanır • Parietal ve frontal loblarda myelinizasyon doğum sonrasında başlar

24. Nöron ölümü Genetik olarak programlı hücre ölümü (apopitoz) fenotip olarak görevlerini yapamayan hücrelerin ölümünü sağlar. Spesifik nörotrofik faktörlerden sinyal alan hücreler bu ölümden kurtulabilir. NF’ler hücrenin yaşaması için gerekli transkripsiyonal olayları tetiklerler. Gelişim sırasında nöronların %50-70’i ölür.

25. Öl ya da güçlen!

26. Sinapsların yeniden düzenlenmesi • Nöron ölümünü takiben bazı sinapslar da ortadan kalkar • Sinapsların yeniden yapılanması hem trofik faktörlere, hem de gelen uyarılara bağlıdır

27. Beyin yapılarının oluşumu

28. Beyin yapılarının oluşumu Döllenmeden 40 gün sonra nöral tüpte 3 şişkinlik oluşur ÖnbeyinOrtabeyin Arka beyin • Önbeyin: telensefalon, diensefalon • Ortabeyin: mesensefalon • Arka beyin: metensefalon, myelinsefalon

29. Beyin yapılarının oluşumu • Neokortikal nöronların göçü döllenmenin 12-24. haftaları arasında oluşur • 16. hafta-Optik sinir, serebellum gelişir • 24. hafta-Fetus yaşar hale gelir, bütün beyin yapıları yerini alır

31. Doğum sonrası beyin gelişimi • Frontal lob 3-6 yaşlar arasında hızla gelişir; dikkat, uyanıklık artar • Temporal/parietal loblar 7-15 yaşlar arasında hızla gelişir; dil ve matematik gelişir

32. Ergende beyin gelişimi • Frontal lob 16-20 yaşlar • arasında budanmaya uğrar; • kendini kontrol, planlama, • davranış düzenlemesi gelişir

33. Genetik patolojiler- Şizofreni • Velokardiyofasiyal Sendrom (VCFS) • 22q11 bölgesinin genetik delesyonu ile oluşur • COMT ve TBX1 genleri ile ilişkilidir • Hastaların %25-30’unda şizofreni spektrumu hastalıklar gözlenir

34. Genetik patolojiler- Şizofreni • Nöron göçünde önemli rol oynayan reelin proteininin (RELN) azlığına yol açan mutasyonlar • DISC-1 mutasyonları (NUDEL, LIS1, FEZ1, fosfodiesteraz 4B vs) • Neuregulin-1, disbindin genleri • Lis1 and reelin kompleksleri • karşılıklı olarak etkileşir

35. Genetik patolojiler- Şizofreni • Membran-bağlı akson rehberliği aracılığı ile sinaps oluşumunda rol oynayan netrin-G1 (NTNG1) ve netrin-G2 (NTNG2) • Nöral adezyon moleküllerinde (NCAM) ve büyüme ile ilişkili protein 43’te (GAP-43) sapmış gen ifadesi

36. Şizofrenide nöral göç bozukluğu Germinal zon Germinal zon Şizofreni Normal

37. Yanlış ağlanma

38. Budanma sorunları Az budanma (otizm) Normal Aşırı budanma(şizofreni) Doğum Çocukluk Ergenlik Yetişkinlik

39. Şizofreni- Budanma patolojisi • Ergenlik öncesinde defekti kompanse etmek için çok fazla nöron etkinliği söz konusudur • Gen işlevlerindeki bozukluğa rağmen sinaptik devre işlevlerinin hastalık eşiği üzerindedir • Ergenlik dönemindestres ve gelişimsel süreçler ön beyin bölgesinde belirgin değişiklikler oluşturur • Bu değişiklikler genlerin rehberliğinde gerçekleşir

40. Şizofreni- Budanma patolojisi • Sinaptik budanma sinaptik defektlerin tampon sistemlerini ortadan kaldırır. • Sinaptik devre işlevleri hastalık eşiği altına düşer ve klinik belirtiler ortaya çıkar.

41. Ergende aşırı budanma • Ergenlik döneminde sinapsların ¾’ü budanır. Neokortekste belirgin bir sinaps kaybı olur. • PFK ve hipokampusun ¾ hacmi azalır. • Paryetal ve temporal korteks, kaudat, talamus hacimleri azalır, gri maddede kayıp yaşanır • Nörotransmitter reseptörlerinde ve düzenleyici yolaklarda (örn.dopaminerjik, GABAerjik, glutamat, kolinerjik) ¾ değişiklik olur.

42. Normal Şizofreni Şizofrenide PFK’te nöron yoğunluğu artar, sinaps yoğunluğu azalır (Glantz et al 2000;Selemon et al 1999).

43. Şizofrenide görülen nöron değişiklikleri • Piramidal nöronlarda küçülme ve yoğun paketlenme • Kortekste incelme, özellikle II. Ve III. tabakalarda nöron sayısında azalma • Dentritik dallanma azlığı • Kortikokortikal aberran sinaptik bağlantılar Harrison (1999)

44. Şizofrenide görülen nöron değişiklikleri • Mediodorsal talamik nukleus nöron sayısında azalma • PFKe projekte olan MD talamus akson son-uçlarındaki parvalbumin-positif varikositlerin yoğunluğunda azalma • 3. tabakadaki piramidal nöronların dentritlerinde azalma (Lewis & Lieberman, Neuron 28:325-334, 2000)

45. Şizofrenide görülen nöron değişiklikleri • PFK’te GABA nöronlarında ve glutamic acid decarboxylase (GAD67) ekspresse eden mRNA’da azalma • Piramidal nöronlarda GABA transporter (GAT-1) yoğunluğunda azalma • 6. tabakanın kortikotalamik geribildirim projeksiyonlarını sağlayan dopamin nöronlarının innervasyonunda azalma

46. Lieberman et al. (2001)

47. Yararlanılan Kaynaklar • Kiesa Getz Kelly Chapter 7: NORMAL DEVELOPMENT • www.hhs.gov/nvpo/nvac/NatlChildrensStudy-Scheidt.ppt • www.cf.ac.uk/psych/home/bellv1/conf/VaughanDevelopmentLecture2003.ppt • users.ipfw.edu/kaiserd/Ch%209.ppt • www.psych.umn.edu/courses/spring04/ davenportn/psy3061/lectures/lecture_11-development.pdf • Leventer RJ, Cardoso C, Ledbetter DH, Dobyns WB. (2001) LIS1: from cortical malformation to essential protein of cellular dynamics. Trends Neurosci. 2001 Sep;24(9):489-92. • www.phhp.ufl.edu/courses/psy4930/Peds_NP.ppt • www.joseph-schroeder.net/ 10-18-04%20Development%20of%20the%20Nervous%20System.ppt • www.legis.state.wi.us/.../features/2005-04-19%20fetal%20pain/ Fetal%20Pain%20-%20Wisconsin%20Briefing.ppt

48. Yararlanılan Kaynaklar Bhutta AT, Anand KJS. Vulnerability of the developing brain: neuronal mechanisms. Clinics in Perinatology 2002; 29 (3): 357-372. Hepper PG, Shahidullah S. The beginnings of mind--evidence from the behavior of the fetus. J Rep Infant Pscyhol 1994; 12:143-54. Molliver ME, Kostovic I, Loos Hvd. The development of synapses in cerebral cortex of the human fetus. Brain Research 1973; 50:403-7. Goldman-Rakic PS. Development of cortical circuitry and cognitive function. Child Development 1987; 58:601-22.