Alto rischio di Tumore della Mammella Marcello Vettorazzi

1. Alto rischio di Tumore della Mammella Marcello Vettorazzi Riunione annuale Screening Mammografico – Padova, 27 novembre 2008

2. Quanto è il rischio medio di ammalarsi di tumore della mammella? Si possono identificare persone ad alto rischio?

3. Incidenza per età del Tumore della mammella – Italia e Veneto 1999-2003

4. Rischio cumulativo tumore della mammellaPool Registri Tumori Italiani, 1999-2003 1 su 8 si ammala nel corso della vita (0-84 anni) Rischio per fasce d’età 30 - 39 1 su 216 40 - 49 1 su 58 50 - 59 1 su 38 60 - 69 1 su 32

5. Predisposizione genetica • Fattori di rischio “epidemiologici” • Menarca precoce (<12 anni) • Menopausa tardiva (>55 anni) • Prima gravidanza a termine tardiva (>30 anni) • Nessuna gravidanza a termine • No allattamento al seno • Uso recente di contraccettivi orali • Uso recente o prolungato HRT • Obesità (postmenopausale) • Consumo di alcool • Dieta “occidentale”

6. Aggregazioni familiari di casi di cancro  cause genetiche  esposizioni simili a carcinogeni  caso  combinazione dei 3 precedenti Una storia familiare di neoplasia è la regola, non l’eccezione.

7. Predisposizione genetica alla TUBERCOLOSI Grado di relazione genetica % dei contatti che si ammalano con il malato di Tubercolosi di Tubercolosi Coniuge 7 % Fratellastro 12 % Gemello dizigote 25 % Gemello monozigote 83 % Evans 1993

8. Quanti TM in donne con mutazione BRCA in Veneto Casi prevalenti fino a 15 anni dalla diagnosi Totali circa 32.000 BRCA circa 920(< 3 %) Casi incidenti/anno Totali circa 4200 BRCA circa 130 (3 %)

9. Criteri per la definizione di alto rischio (Verona) • A prescindere dalla familiarità • Casi di TM < 36 anni • TM + Tumore dell’Ovaio a qualsiasi età • TM maschile • Nuclei famigliari con • Almeno due parenti di primo grado affette da TM < 50 anni • TM < 36 + TM a qualsiasi età • TM < 50 anni + caso di Tumore Ovarico • 2 con Tumore Ovarico • 3 o + parenti di 1°-2° grado affette da TM e/o dell’Ovaio a qualsiasi età

10. VENETO Casi incidenti/anno (totali 4158) di TM < 36 anni 74 di TM < 50 anni 925 di TM in maschi 37 di T. Ovaio 430 (145 fino a 59 anni) di TM + T. Ovaio 170 in 15 anni

11. Definizioni di alto rischio • NICE • tra 30 e 39 anni > 8 % (1 su 12) [1 su 216] • tra 40 e 50 anni > 12 % ( 1 su 8) [1 su 58] • Rischio cumulativo per tutta la vita > 30 % ≥ 20 % la probabilità di mutazione nella famiglia Sono ad alto rischio meno dell’1 % delle donne Le persone con le seguenti storie familiari (stesso ramo parentale) hanno un rischio dell’ 8 % tra 30 e 39 anni, e del 12 % tra 40 e 49 anni: 2 familiari stretti ammalati ad un’età media < 30 anni 3 familiari stretti ammalati ad un’età media < 40 anni 4 familiari stretti ammalati ad un’età media < 50 anni

12. Definizione di alto rischio • 2 gruppi molto diversi: • Storia familiare “forte” + TM • Storia familiare “forte” senza TM • Il rischio delle donne appartenenti al secondo gruppo è molto inferiore a quelle del primo perche, anche se è presente un gene di suscettibilità nella famiglia, la probabilità che un familiare sano lo abbia ereditato è del 50 %. • IARC

13. Messaggi importanti per le donne La maggior parte delle donne non sviluppa un TM e, tra coloro che lo sviluppano, la maggior parte non hanno una storia familiare di TM Per la maggior parte delle donne l’aumento dell’età è il maggior fattore di rischio. Lagrande maggioranza delle donne con storia familiare di TM non sono ad alto rischio e non sviluppano TM La grande maggioranza delle donne con una parente con TM non hanno un rischio sostanzialmente aumentato di TM NICE – Familial Breast Cancer - 2006

14. Opzioni di Prevenzione • Primaria • Dieta, attività fisica, ecc., comportamenti riproduttivi • Annessiectomia • Mastectomia bilaterale • Chemoprevenzione • Secondaria – diagnosi precoce • quali esami ? • da quale età ? • con quale periodicità ?

15. Fattori di scelta Valutazione del rischio (limiti) Atteggiamento personale nei confronti della gestione psicologica del rischio Efficacia nel ridurre il rischio (di TM, di decesso per TM) “Peso” effetti collaterali, qualità della vita Rischio vs peso/invasività delle misure

16. Raccomandazioni FONCAM per la sorveglianza (diagnosi precoce) Eleggibili: Donne con mutazione BRCA1 e 2 Familiari 1° grado di queste (senza test genetico – 50 % prob di essere portatori) Soggetti definiti ad alto rischio (≥ 50 % prob di trovare la mutazione) 25-35 a Visita + ecografia ogni 6 mesi RM annuale Mx annuale dai 30 anni (bassissime dosi) 35- 50 a Visita + ecografia annuale, ogni 6 mesi se seni densi RM annuale Mx annuale dai 30 anni (basse dosi) > 50 a Visita + ecografia a giudizio del radiologo RM annuale Mx annuale standard FONCAM 2008

17. Raccomandazioni NICE per la sorveglianza (diagnosi precoce) Eleggibili Donne con mutazione BRCA1 e 2 da 30 anni Donne di età 30 – 39 se il rischio in 10 anni è > 8 % Donne di età 40 – 49 se il rischio in 10 anni è > 20 % Donne di età 40 – 49 se il rischio in 10 anni è > 12 %, se con seno denso RM annuale a tutte fino a 50 anni, dopo solo per studi eticamente approvati e per donne da famiglie con mutazioni Mx annuale dai 40 anni Ecografia non per routine, ma solo per dirimere problemi evidenziati da Mx o da RM La sorveglianza deve essere iniziata per la diagnosi precoce dopo aver dato informazioni sui possibili vantaggi e svantaggi, e quando è offerta deve essere di elevata qualità – secondo gli standard del programma di screening nazionale – e valutata.

18. Sorveglianza clinica Domande impertinenti: quanti episodi di screening nella vita? probabilità cumulativa di falsi positivi? Le donne che partecipano devono essere pienamente informate sia dei possibili benefici che dei rischi (falsi positivi e negativi con le loro implicazioni in termini di falsa rassicurazione e di interventi per ciò che può essere provata una lesione benigna, rischio radiologico legato a mx frequente partendo da una giovane età) (NICE)

19. Rischio in donne già malate di TM : recidive locali e tumori metacroni

20. Ricadute locali il tasso di ricadute locali è mediamente intorno allo 0.7% annuo • In 20 anni ricadono il 13 %, cioè una su 7-8 • Il rischio cumulativo medio in 20 anni è • da 40 a 59 anni 4,3 %, cioè 1 su 23 • da 50 a 69 anni 5,7 %, cioè 1 su 17 Ciatto 2008

21. Tumori maligni metacroni Review di Horn-Ross – 1993 Circa il 10 % delle donne affette da carcinoma della mammella si ammalano di un nuovo tumore nel corso della loro vita, la metà di queste nel seno controlaterale. Il RR di tumore controlaterale 2 - 5 (rispetto a R di tumore primario). Rischio elevato per almeno 30 anni Peto et Al – 2000 Rischio di tumore controlaterale 0.7 % all’anno per 20 anni • Fattori di rischio / protezione • Familiarità • Bassa età alla prima diagnosi • Chemioterapia e Tamoxifen riducono il rischio

22. L’incidenza di cr metacrono controlaterale è stabile nel tempo, circa 0.7 % annuo, ed è quasi indipendente dall’età • In 20 anni il 13 % ha un cr metacrono, cioè una su 7-8 • Il rischio cumulativo medio in 20 anni è: • da 40 a 59 anni 4,3 %, cioè 1 su 23 • da 50 a 69 anni 5,7 %, cioè 1 su 17

23. Veneto – Prevalenza del Tumore della Mammella al 1.1.2002 fino a 15 anni dalla diagnosi Registro Tumori del Veneto

24. I termini del problema Complessivamente una donna operata di chirurgia conservativa (oltre 80% dei trattamenti primari) ha un rischio intorno all’1.5% annuo di avere una ricomparsa di tumore in uno dei due seni Considerando l’età media di comparsa del CM e la sopravvivenza media, il rischio cumulativo di una ricomparsa di cancro in uno dei due seni è superiore al 15%. Decisamente più alto con il diminuire dell’età alla prima diagnosi Il rischio di (ri)comparsa di cancro al seno è di circa 10 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dell’ordine, se non superore del rischio dei soggetti a rischio eredo-familiare La prevalenza di questi soggetti nella popolazione è almeno 8 volte superiore a quella dei soggetti a rischio eredo-familiare Ciatto 2008

25. Grazie

26. Criteri di Modena 1° 3 o + parenti affette da TM (oppure 2 con TM e 1 con Tumore Ovarico) in due differenti generazioni 2° uno dei tre casi deve essere parente di primo grado degli altri due 3° almeno uno dei casi deve essere stato diagnosticato prima dei 40 anni o essere bilaterale

27. Criteri di Linch Tumore Mammario Familiare 2 o più parenti affette da TM Nessun’altra caratteristica Tumore ereditario 3 o più parenti affette da TM + insorgenza precoce bilateralità alta frequenza di tumori extramammari

28. Criteri in uso a Ravenna 3 o + parenti di 1°-2° grado affette da TM e/o dell’Ovaio a qualsiasi età 2 parenti di 1° grado affette da TM < 50 anni o da neoplasia ovarica a qualsiasi età Casi di neolpasia della mammella < 36 anni, o neoplasia della mammella + neoplasia ovarica a qualsiasi età Casi di TM maschile, indipendentemente dalla storia famigliare